摘要：晚期胃癌预后差，病死率高，化疗、放疗等传统治疗手段以及靶向治疗均效果欠佳。免疫治疗是当前癌症治疗领域的新生力量，目前常用的治疗策略包括免疫检查点调节以及继性细胞治疗、肿瘤疫苗等。化疗、放疗等治疗手段导致患者免疫功能受损，是晚期胃癌免疫治疗必须面对的重大挑战。本文对晚期胃癌免疫治疗的主要策略、临床研究、药物开发等方面的最新进展作出综述，并分析其面临挑战与发展前景。
关键词：胃癌;晚期;免疫治疗;
中图分类号：G4 文献标识码：A
胃癌发病率在我国各类癌症中居第2位[1]。对于晚期胃癌患者，化疗等传统治疗手段效果欠佳。免疫治疗是当前癌症治疗领域的新生力量，近年来在治疗策略、靶向药物开发等方面均取得巨大进步，在很多实体瘤及血液肿瘤中取得理想疗效，已被《Science》 评选为人类“十大科学突破”之一[2]。本文对晚期胃癌免疫治疗的主要策略、临床研究、药物开发等方面的最新进展作出综述。
1 免疫检查点调节
1.1 理论基础与作用机制
免疫检查点是位于T淋巴细胞膜的抑制性通路。在正常生理状态下，其功能是调节机体免疫应答，防止免疫应答超出机体所能承受的持续时间与幅度而导致正常组织损伤。但是肿瘤细胞也能够利用这种抑制机制，避免持续的T细胞应答，造成免疫逃逸。因此，靶向阻断免疫检查点能够延长T细胞活化时间，增强T细胞免疫功能，从而促进机体自的抗肿瘤反应。
1.2 抗CTLA-4治疗：
1.2.1 Ipilimumab
Ipilimumab是全人源化抗体药物，属IgG2单克隆抗体，能够靶向作用于CTLA-4，是首个获得FDA批准的CTLA-4抑制剂。 已有研究表明，Ipilimumab治疗黑色素瘤、肺癌具有较好疗效[10]。Goode EF等报道Ipiumumab与Nivolumab联合应用治疗晚期胃癌的缓解率为10%～26%，表明Ipiumumab对晚期胃癌具有一定疗效，但其单独用药的效果尚需进一步研究验证。
1.2.2 Tremelimumab
Tremelimumab也是一种作用于CTLA-4的全人源化抗体。多项研究表明，其在肝癌、肠癌等消化系统肿瘤中具有一定的治疗效果。—项针对晚期胃癌的Ⅱ期临床研究[3]显示，经过Tremelimumab治疗后，18例患者中位OS为4.83个月，整体效果并不理想。但其中1例患者OS超过32.7个月，表明某些亚型胃癌采用Tremelimumab治疗可显著而持久获益。这提示免疫治疗应重视具体治疗适应对象的选择。
1.3 抗PD-1/PD-L治疗：
1.3.1 Pembrolizumab
2015年，针对晚期胃癌的抗PD-1/PD-L治疗获得理想效果，其应用的药物为Pembrolizumab，这种高特异性抗PD-1药已应用于多项黑色素瘤、肺癌等临床研究[17]。KEYNOTE-012（NCT01848834）研究以晚期胃癌为主要研究对象，同时包含部分胃食管结合部腺癌病例，共39例患者，治疗后PR率高达22.2%，中位OS为11.4 月。其中部分PD-L1阳性的患者OS时间更长，这表明Pembrolizumab治疗晚期胃癌具有良好疗效，而且PD-L1阳性是有效的筛选指标，能够用于筛选可从Pembrolizumab治疗获益的主要人群。该研究还发现，在50例MSI-H患者中，无论患者CPS>1分还是10分，其接受Pembrolizumab治疗后OS均优于单纯化疗，表明MSI-H患者是免疫治疗的获益人群，患者MSI状态在预测免疫治疗效果方面比PD-L1更具优势。[4]
1.3.2 Nivolumab
Nivolumab同样是一种具有良好疗效的抗PD-1药物，属IgG4单克隆抗体。2016年，一项研究（Checkmate-032）证实了Nivolumab对晚期胃癌患者具有良好疗效。此后开展的双盲随机研究（NCT02267343）同样以晚期胃癌为主要研究对象，同时包含部分胃食管结合部腺癌病例，共纳入493例患者，均已接受过2次以上化疗，所有患者随机分组，其中一组接受Nivolumab治疗，另一组给予安慰劑，结果Nivolumab组中位OS为5.26，安慰剂组仅为4.14，且Nivolumab组12个月OS比例为26.2%，安慰剂组仅为10.9%，表明Nivolumab可作为晚期胃癌的一个新的有效治疗手段，明显延长患者生存期，尤其对无法耐受多次化疗的晚期患者，具有重要意义。
2. 过继性细胞治疗
过继性细胞治疗是另一种临床效果较好的免疫疗法，其基本模式是从患者体内分离出特异性T细胞，进行体外培养增殖，再大量输回患者体内。2002年，Kono等开展了一项针对晚期胃癌患者的研究，结果显示，与单纯接受化疗的患者比较，同时接受过继性免疫治疗能够延长患者中位OS（11.5比8.3m）。
总结
目前，对于无法实施手术治疗的晚期胃癌患者，化疗、放疗等常规疗法效果欠理想，其临床研究也难以有较大突破。此外，胃癌靶向治疗效果也欠佳，虽然有少数研究取得较好疗效，但大部分靶向治疗研究均宣告失败，原因可能与恶性肿瘤自身的异质性有关。与上述治疗方法相比，免疫治疗具有显著优势，已成为治疗晚期胃癌的新生力量。进一步明确肿瘤微环境的具体作用机制、选择敏感的预测生物标志物、科学选择治疗时机等，将是晚期胃癌免疫治疗未来研究的主要探索方向。
参考文献
[1]孙洋，安永恒，郭天行，郭彦君，张新文，刘华敏.免疫检查点抑制剂治疗晚期肿瘤病人3例报告并文献复习[J].青岛大学学报（医学版），2019，55（01）：121-123.
[2]付鹏，王超，李翔，郑正，吴晶晶.PD-1/PD-L1抗体与多西紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的总体疗效及安全性meta分析[J].肿瘤药学，2019，9（01）：155-159.
[3]加拿大警示纳武利尤单抗和伊匹单抗的嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症风险[J].中国药物评价，2019，36（05）：387.
[4]张迪，何晶，牛海文. 胃癌的治疗进展[J]. 新疆医学，2021，51（04）：464-467.
作者信息：卢培辉，壮族，男，出生：2000-3-16，籍贯广西河池，学历专科，单位：江苏医药职业学院（224000），职称：无，研究方向：医学类
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