摘要：肝脏是哺乳动物中具有高度再生能力的器官。当肝脏受损时，静息的肝细胞接受刺激而重新进入细胞周期，使肝脏再生并部分恢复肝功能。然而，影响肝再生的因素很多，有时肝损伤会发展为进行性损伤并诱发严重的肝衰竭，对于部分肝脏切除手术后的肝硬化或癌症患者而言，寻找既能保护肝功能，又能提高肝脏再生能力的药物和方法具有重要的临床意义。本文就文献报道的促肝再生作用的几种药物做简要介绍，为开发有效的药物治疗提供新见解。
关键词：促肝再生;再生修复;药物
中图分类号：G4 文献标识码：A
肝脏是以代谢功能为主的器官，并扮演着祛除毒素、储存糖原、合成分泌性蛋白等重要角色[1]。目前广泛研究的肝再生机制有两种：肝细胞补偿性增生和干/祖细胞介导的再生。肝细胞补偿性增生是通过实质细胞的分化，肝细胞的代偿性肥大和增生来实现肝实质的恢复。虽然部分肝切除术后的肝再生绝大部分取决于肝细胞的增殖，但是许多研究也已经证实干/祖细胞参与了肝再生。无论是在生理条件下还是肝脏受到损伤后，骨髓来源的造血干细胞和间充质干细胞都可以被诱导以分化成肝细胞。由于大多数形式损伤后的肝脏再生不依赖于干细胞或祖细胞，而是涉及成熟细胞的有丝分裂，因此，大部分肝再生药物所涉及的机制均为肝细胞补偿性增生。在此，本文介绍了具有促肝再生作用的药物及其可能的作用机制，希望为再生修复和肝脏疾病领域的研究提供新的思路。
一、药物及其作用机制
（一）老药新用类药物
沙利度胺（Thalidomide）是德国制药商格兰泰公司于20世纪50年代推出的一种镇静剂，为谷氨酸衍生物，具有免疫调节、抗炎等作用。研究发现，沙利度胺的抗炎作用及其内皮破坏效应能够促进肝移植后的细胞植入，同时还能加快肝脏的再生速度。沙利度胺通过拮抗肿瘤坏死因子（TNF-o）介导的信号通路，从而抑制炎症反应、改善肝脏微环境，利于移植细胞的移植和增殖。这说明沙利度胺能够改善移植细胞的植入和肝脏再生，此类药物可能推动人类肝移植研究的进展。
乌司他丁（Ustrastine）是由肝脏分泌的，具有抗炎，抗氧化作用的广谱蛋白酶抑制剂，其能够抑制多种酶（胰蛋白酶、磷脂酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶等）的活性，在治疗胰腺炎，抗腫瘤、抗休克以及肝脏切除围手术期等方面具有独特作用，并已经引起了广泛的重视。以往研究证实了乌司他丁对肝脏灌注损伤具有良好的保护作用，其作用机制与其能够调节不同细胞因子的表达有关。最近研究发现，乌司他丁对肝脏大部切除合并缺血再灌注损伤后的残肝再生具有促进作用，并且发现乌司他丁可以通过激活白介素-6/信号转导与转录激活子3（IL-6/STAT-3）信号通路，促使肝细胞细胞周期蛋白D1-细胞周期蛋白依赖性激酶4（CyclinDl-Cdk4）复合物的形成，从而促进肝细胞增殖[9]。
（二）药物联用类
FK506，即他克莫司，是大环内酯类抗生素，常用于抵抗器官移植后的免疫排斥反应，同时它也具有一定的神经再生和保护作用。环孢素A，是土壤中一种真菌的活性代谢物，近年来人们对环孢素A的研究越来越多，发现其亦可用来治疗自身免疫性疾病、血液病及抗寄生虫病等。研究发现FK506和环孢素A联合用药能够促进40%和70%肝切除大鼠的肝再生，对于这一现象存在两种解释：一种认为这两种免疫抑制剂是通过对免疫的调节来影响肝再生，主要都是通过抑制T细胞活化来发挥作用的;而另一种解释与此相反，认为可能是源于环孢素A和FK506对多种细胞间的信号转导的调节，通过非免疫途径来促进肝再生。
AMD3100是趋化因子受体4（CXCR4）的拮抗剂，研究发现AMD3100和低剂量FK506的联用可以增强内源性干细胞的动员，以促进肝脏再生、改善大量肝切除术后的肝功能[10]。AMD3100阻断了趋化因子/受体（SDF-1/CXCR4）生物轴中释放细胞进入循环的反应;低剂量的FK506可增加残余肝脏中SDF-1的存在，即低剂量的FK506促进骨髓释放巨噬细胞并招募到受伤部位，这些巨噬细胞携带表面SDF-1，从而增强其与干细胞移植物的结合。随着给药后AMD3100效应的减弱，残肝中的SDF-1是与CXCR4细胞结合的强引诱剂。总之，AMD310O处理可以增加循环中干细胞的可用性，而低剂量FK506可通过增加SDF-1的表达来富集肝脏中的干细胞，招募的干细胞有助于促进部分肝切除术后残余肝脏的再生。
（三）在研小分子药物
凯斯西储大学和得克萨斯大学西南医学中心的研究人员研究发现，抑制15-羟基前列腺素脱氢酶（ 15-PGDH）能够促进小鼠多个器官中的组织再生。在化学筛选中，他们确定了15- PGDH的小分子抑制剂sWO33291，发现该小分子通过增加骨髓以及其他组织中的前列腺素PGE2的水平，从而加速接受骨髓移植小鼠的造血功能恢复，促进小鼠结肠炎和肝损伤模型中的组织再生。对于原发性肝癌或癌细胞转移至肝脏的结肠癌患者来说，他们是否具备手术资格，依赖于术后的残留肝脏能否再生，达到必须的肝脏重量，因此，施用sWO33291能够使得患者在接受部分肝切除术后具有较好的愈后。
有研究报道，Hippo途径是调节器官大小和再生的关键信号通路之一。其中Hippo的直系同源物激酶MST1和MST2（MST1/2）是该途径的核心成分，因此MST1/2成为诱导组织再生的重要靶点。厦门大学和北京大学的研究者们采用基于酶联免疫吸附测定的高通量生化测定法，发现了可逆的选择性MST1/2抑制剂XMU-MP-1。XMU-MP-1具有优异的体内药代动力学，并能够促进结肠炎小鼠的肠道修复、增强肝脏的修复和再生。这说明MST1/2激酶活性的药理学调节可能成为一种增强组织修复和再生的新方法，同时，XMU-MP-1也许能够成为靶向再生药物开发的先导化合物。
二、结语
在再生医学不断发展的今天，虽然肝脏再生的机制在逐步揭示，但我们尚不了解肝再生的确切机制。药物治疗仍然是接受肝切除和肝移植的患者的首选，因此肝再生药物的开发迫在眉睫。中药是我国的瑰宝，除了本文叙述的药物外，还有许多中草药提取物如熊果酸、白藜芦醇、迷迭香酸等也具有促肝再生的作用。随着药学研究的深入，各种新型的促肝再生药物将继续开发。科研工作者们对于促肝再生药物的研究还需继续努力，道阻且长行则将至。
参考文献
[1]Li F ，Huang Q， Chen J ， et al. Apoptotic cells activate the “ phoe- nix rising” pathway to promote wound healing and tissue regeneration [J].Sci Signal ， 2010，3（ 110） ：ra13.
作者简介：胡晨红（2000.10-），女，汉，浙江省宁波市宁海县，本科在读，绍兴文理学院生命科学学院，研究方向：教育学，生物学。
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