信号通路调控肝干/前体细胞命运的研究进展

摘要：肝干/前体细胞（Hepatic stem progenitor cells， HSPCs）是肝脏损伤修复的重要组成部分，肝干/前体细胞（HSPCs）正常情况下在肝脏中呈静息状态，但在肝脏损伤情况下会被激活进而增殖、分化修复受损肝脏。研究发现HSPCs 的激活是由多条细胞信号通路共同作用的结果，而肝损伤是促使HSPCs 活化的直接方法。本文阐述了HSPCs 的一些基本生物学特征以及不同信号通路对HSPCs 命运的调控作用与机制，并对信号通路调控HSPCs 的研究前景进行展望。

关键词：肝干/前体细胞;信号通路;肝纤维化

中图分类号：G4 文献标识码：A

引言

肝脏是一个以代谢功能为主的人体重要器官，肝脏受损会严重影响人体健康。肝细胞完全更新换代一次的周期较长，且正常情况下肝细胞的更新换代不需要HSPCs 的参与，但是在多种因素引起的肝细胞凋亡或肝细胞损伤的情况下，肝脏就会启动损伤修复机制，其中就涉及到HSPCs 的激活、增殖和分化。

一、前体细胞的基本生物学特征

（一）肝干/前体细胞的定义及功能

HSPCs 是一种具有增殖、分化潜能和自我复制功能的早期未分化肝细胞[1]。HSPCs 的来源一直是有争议的一个问题，Farbert 在使用致癌剂处理大鼠后，发现其肝组织的门管区内出现体积较小的圆形非实质细胞，并将其称为卵圆细胞，Evarts 等在他的卵圆细胞模型中证明了卵圆细胞具有分化为肝细胞和胆管细胞的能力，至此，卵圆细胞是HSPCs 的概念已经得到认可[1]。当成体肝脏出现某些病理状态时，其会出现有肝向分化和胆向分化双分化潜能的一类前体细胞——HSPCs[2]。

（二/前体细胞的生理解剖位置及表型特征

一般认为HSPCs 位于肝脏的赫氏管（canals of Hering）中。HSPCs 的形态结构特点为：细胞体积小;细胞核呈椭圆形;核质比例大;细胞质内细胞器少。最近报道了HSPCs 新的标记物，如Foxl1、Trop2 等都在肝干/前体细胞/卵圆细胞上有表达，而在肝脏其他实质细胞上不表达[3]。

二、号通路调控肝干/前体细胞命运的调控作用与机制

大量研究表明，Wnt/β-catenin 信号的激活和特异性阻断是研究其调控机制的有效方法。作为干细胞命运调控的关键因素，Wnt/β-catenin 信号对于HSPCs 自我更新能力的维持和分化能力的诱导发挥着至关重要的作用。

在大部分肝切除模型中，Wnt 对于HSPCs 的激活和分化成熟是必须的，是HSPCs 的重要调控者[3]。Hu 等从该模型小鼠中分离出HSPCs，在Wnt3a 培养条件下，β-catenin 大量聚集于胞质，并转位入胞核结合T 细胞因子/淋巴增强因子（TCF/LEF），激活下游靶基因的转录，使细胞进人增殖周期。结果显示Wnt/β-catenin 信号在HSPCs 的正常激活和增殖中发挥了重要的作用。这些研究表明，经典的Wnt 信号通路在早期肝再生过程中起重要作用。

三、ppo信号通路调控肝干/前体细胞命运的调控作用与机制

大量实验表明，在大鼠70%肝切除模型肝再生过程中，核内Yap 蛋白及靶基因的表达在术后开始增加，Mst1/2 和Lats1/2 基因表达则受到抑制。证据表明Hippo 信号通路在调节肝脏再生中起关键作用，调控肝再生过程中与其活性激酶Mst1/2、Lats1/2 和无活性磷酸化Yap 的表达水平有关，尤其是Yap，在肝再生早期，通过失活p-Yap 减少和核内Yap 增加，导致Yap 活化增加而发挥对细胞增殖、分化的调控作用，以代替在損伤期间损失的组织细胞[4]。

Hippo 信号通路对HSPCs 的调节机制尚需进一步的证实，研究Hippo 通路调控HSPCs 的增殖、分化、介导肝再生及其机制，能为肝脏损伤后肝再生这一问题提供一个解决的新思路，具有重大的临床意义。

四、tch信号通路调控肝干/前体细胞命运的调控作用与机制

Ortica等研究发现，Notch信号通路可通过调节未分化状态下的肝干前体细胞的增殖来进行肝损伤修复。其中Notch1、Notch2、Notch4受体对增殖有促进作用，而Notch3受体对其有抑制作用。研究结果表明[5]，在胆管结扎诱导的大鼠肝纤维化模型中，Notch信号显著活化并促进肝干前体细胞向胆管上皮细胞分化，促进肝纤维化进展，采用DAPT（一种γ- 分泌酶抑制剂）阻断Notch信号后，肝干前体细胞向胆管上皮细胞的分化明显减轻，随之肝纤维化程度明显减轻。

五、dgehog信号通路调控肝干/前体细胞命运的调控作用与机制

研究表明Hedgehog 通路与HSPCs 活化有关。Gli 作为Hedgehog-Gli 通路末端的转录调控子，在HSPCs 的激活中起着十分重要的作用。在HSPCs 活化过程中Hedgehog 通路被激活，抑制Hedgehog 信号活性可抑制HSPCs 增殖且分化过程被部分阻止[6]。

因此，Hedgehog 信号通路与HSPCs 激活及肝纤维化发生、发展存在密切关系，过度或持续Hedgehog 通路激活可促进静止期HSPCs 活化，致受损肝组织过度再生，促进肝纤维化发生。总之，Hh 信号通路对各类肝脏细胞存活机制均有调节作用，其中主要是抑制凋亡作用。然而，若活化的肝星状细胞的凋亡受到抑制将导致疾病的严重化，因此可通过抑制Hh 信号通路的活化治疗肝损伤引起的肝脏疾病。

五、号通路调控肝干/前体细胞的研究前景

目前，肝病的发病率在世界范围内正不断上升，肝纤维化的发生、发展的调控因素是研究的重点，其中细胞内外信号通路的调控越来越被重视。研究表明，信号通路的调控是由多条信号通路协同完成的，其中包括Hh 信号通路、Notch 信号通路、Wnt信号通路以及Hippo-Yap/Taz信号通路。

在调控干细胞多向分化作用的过程中，并不是仅通过某条信号通路独立完成，而是由多种与分化相关的通路相互配合完成的，形成一个交互影响的“信号通路网”，进而共同调节肝干细胞的多种生物学功能。因此，我们可利用这个调控机制的复杂性去选择定向的靶点，推动组织工程干细胞的定向培养，也可以为临床上预防、诊断、治疗及预后等提供新的理论基础。

参考文献

[1]向导， 胡以平. 肝干细胞的几个生物学问题[J]. 生命科学： 干细胞研究专刊. 2009， 21（5）： 710-714.

[2]杨献光， 朱琳， 和春翠， 等. 肝干细胞与肝损伤修复的研究进展[J]. 科技通报. 2017， 33（6）： 90-95.

作者简介：陈雅萍（2000.01-），女，汉，浙江省金华市兰溪市，本科在读，绍兴文理学院生命科学学院，研究方向：教育学，动物学。