对乙酰氨基酚性肝损伤研究进展

摘要：对乙酰氨基酚性肝损伤是药物性肝损伤的一种，本文概述了药物性肝损伤及其临床分类，诊断及治疗，本文重点介绍了对乙酰氨基酚性肝损伤的已有的部分作用机制，对于目前已有的防治方法也进行了小结。本文的目的是为了更好地了解对乙酰氨基酚性肝损伤，了解目前的研究进展，为之后的研究提供一些资料。

关键词：对乙酰氨基酚;药物性肝损伤;损伤机制;防治方法

中图分类号：G4 文献标识码：A

一、药物性肝损伤概述

在药物的使用过程中，因药物本身或其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为DILI，亦称为药物性肝病。APAP作为一种常用非处方药，在临床上广泛使用，是公认推荐剂量安全有效、胃肠道不良反应较少的解热镇痛药[1]。在临床上，DILI会造成各种急慢性肝病，在比较轻微的情况下，停药之后自身可以恢复，在比较严重的情况下，有可能会危及到生命[2]，必须要进行治疗甚至抢救。药物引起肝损伤的方式主要就是以下两种，一种是与药物本身或药物在肝脏内的代谢过程有关系，是由药物及其代谢产物对肝脏的直接毒性作用，也可以称为固有肝毒性作用;另一种是非直接肝脏毒性，是机体对药物的特异质肝毒性。

二、对乙酰氨基酚对肝损伤的作用机制

（一）APAP在肝脏代谢中会产生毒性代谢产物

在研究药物所引起的毒性反应中，对乙酰氨基酚的活化代谢具有其代表性。APAP本身并不具有直接杀伤肝细胞的作用，APAP的肝细胞毒性主要是由其活性代谢产物导致的。在常规剂量下，APAP在上消化道被吸收之后，大部分会以硫酸盐或葡糖苷酸结合物的形式在肝脏里面代谢后经尿液排出，小部分由CYP450代谢转化生成高活性代谢产物N-乙酰-对-苯醌亚胺（NAPQI），部分NAPQI会和谷胱甘肽（GSH）结合，形成无毒半胱氨酸和酸醚氨酸衍生物。当服用APAP过量时，肝细胞细胞色素P450代谢出大量具有毒性的活性中间产物，导致肝细胞和肾小管坏死，从而引起死亡。

（二）APAP过量引起线粒体功能障碍

线粒体是一种重要的产生能量的途径，它为细胞提供了生命代谢所需要的大部分高能化合物。线粒体一旦受到伤害，功能产生了障碍，将直接导致细胞的凋亡。P450酶代谢产生的毒性产物NAPQI造成线粒体结构和功能的损伤，是APAP性肝损伤主要的发病机制。肝内过多的NAPQI能够耗竭肝内解毒NAPQI的谷胱甘肽，并损害线粒体复合体的酶活性，最终导致线粒体功能受损。APAP代谢产物NAPQI可选择性失活ATP酶复合体中高亲和力位点，抑制线粒体ATP酶活性，使ATP合成速率下降20%～63%。线粒体膜流动性是其生物功能保持正常的前提，对乙酰氨基酚中毒，肝线粒体膜流动性降低，诱发线粒体功能损害。

（三）氧化应激

LIANGYL等对乙酰氨基酚在肝内代谢过程中产生的自由基可引起肝细胞膜脂质过氧化。机体SOD可清除自由基，抑制自由基启动的脂质过氧化反應从而降低对机体损伤。GSH能保护蛋白巯基不被氧化损伤，可与SOD共同消除超氧阴离子自由基，从而保护细胞内结构的稳定。

当APAP剂量过大时，NAPQI可耗竭肝细胞内谷胱甘肽，此时余下的NAPQI则与细胞内含电子的基团共价结合，激发细胞内氧化应激反应和自由基的生成，加快了细胞脂质过氧化水平，引起线粒体膜电位的消失和膜流动性的降低，腺嘌呤核苷三菱酸合成障碍。细胞膜的脂质过氧化，导致肝细胞氧化应激，从而致肝细胞损伤及坏死。活性氧自由基是介导氧化应激的主要物质。

二、腺苷受体及其介导的环磷酸腺苷-蛋白激酶A引起肝损伤

当肝细胞受到过多的APAP刺激时，腺苷A1R和A2AR的基因以及蛋白表达水平会明显增加，腺苷A1R和A2AR在APAP所致肝损伤发病机制中发挥作用。APAP诱导腺苷信号强度加强从而促进肝损伤。cAMP-PKA通路是细胞内信号转导的主要途径，调节细胞内的生物活性反应和平衡。有研究表明，Gs蛋白的激活可增加cAMP的产生，而Gi/o蛋白的激活则抑制了cAMP的产生;腺苷A1R和A2AR分别通过Gi/o和Gs蛋白对cAMP的含量产生影响[9]。Alchera等研究表明，腺苷增加导致肝细胞缺氧，炎症，急性损伤，而过量的APAP也造成肝细胞损伤。

（一）对乙酰氨基酚性肝损伤的防治

对乙酚胺基酚是许多感冒药和止痛药的主要成分，随着在临床的广泛应用，出现了一些问题。为了更好的预防APAP引起肝损伤，以下总结了使用注意事项。首先要按照标准剂量服用对乙酚胺基酚，不要同时吃含有APAP的药物，同时吃几种药，会导致对乙酚氨基酚计量超过身体能负荷的程度，从而引发各种问题。其次，提高用药的警惕性，防止发生误服的情况，误认为服用较大剂量可迅速缓解疼痛。最后，APAP的使用需要引起注意，虽然非处方药想对比较安全，但是还是要在医师的指导下合理使用，以免由于不合理的用药导致危险。

目前，APAP性肝损伤在临床上还没有十分有效的治疗方法。但是据资料显示，有以下几种途径可以用来治疗：乙酰半胱氨酸注射液能减轻过量APAP对肝脏的损害;NAC能改善肝细胞和线粒体GSH水平，同时清除活性氧和过氧亚硝酸盐，补给线粒体能量代谢;某些物质对APAP性肝损伤有一定的治疗效果，如五味子，乙酰胡椒乙胺等。还有支持疗法，血液净化，支持疗法，碳酸钠，维生素C等手段。还有研究证明，减少ROS产生是防治APAP肝损伤的关键，增强肝细胞抗氧化应激的能力可有效避免APAP肝损伤。

三、展望

随着APAP在治疗中的广泛应用，APAP性肝损伤在各界都引起了重视，但是具体的机制还不够完善。还有一个更严重的问题是：APAP引起的肝损伤目前还无法进行系统地诊断与治疗。目前的治疗手段还存在很多问题，所以，未来APAP性肝损伤以及治疗还是一个值得深入研究的问题，只有在对APAP性肝损伤的各个方面了解的更全面之后，我们才能解决这个问题。

参考文献

[1]王书杰，王沛，李晓天，张莉蓉.药物性肝损伤的代谢，遗传学机制.中国药理学通报，2016，32.（7）：898-902.

[2]Prescott LF. Paracetamol （acetaminophen）： A critical bibliographic review.London： Taylor and Francis，1996.

作者简介：陈雅萍（2000.01-），女，汉，浙江省金华市兰溪市，本科在读，绍兴文理学院生命科学学院，研究方向：教育学，动物学。