嬴政掌握政权后，将嫪毐处死，本无心杀吕不韦，将他赶回了河南。可这过程中吕不韦蓄势待发，又暗中勾结。嬴政命他一家迁去巴蜀一地，他感到无望，自知命不久矣，才服毒自尽。
吕不韦回到封邑后，门客络绎不绝，此举也招致了秦王嬴政的怨恨，因为他这个王位来之不易，自然是忧心忡忡，战战兢兢。他担心吕不韦会联合他人谋反。于是嬴政给吕不韦写了一封信，信中说：“君何功于秦？秦封君河南，食十万户；君何亲于秦？号称仲父。其与家属迁徙于蜀！”这封信彻底阻断了吕不韦的前途，也让这个传奇商人的一生，划上了句号。当时吕不韦年纪是57岁，在那时已经是高龄了。吕不韦走完了他生命中最辉煌的时刻，生命对于他而言只是时间而非成就。他从商人转为政治，已经是很成功了，只不过他生在乱世，只能做一个枭雄。如果自己不自尽的话，可能结局会更加悲惨。进一步来说，对于吕不韦之死，也是秦国权力之争的结果。而且他也没有做错太多，还辅佐了两位君王，他续写了秦国的历史，为秦始皇统一六国奠定了基础，这是最大的功劳。
