独孤皇后是病逝的。历史记载独孤皇后在隋仁寿二年八月二十四日午夜，在永安宫突然病逝。
文献皇后独孤伽罗去世时五十九岁，在古代社会条件里属于正常的寿命岁数。关于独孤皇后去世前是怎样的身体状况，史书上没有详细的记载，但记录了她的丈夫隋文帝杨坚在独孤皇后去世后为皇后亲自操持丧礼，夫妻两人感情深厚，如果皇后不是死于正常的生老病死，隋文帝不会这样平静又悲痛地为妻子办理身后事。隋文帝与独孤皇后做了四十五年的夫妻，独孤皇后的去世对于隋文帝来说是一场巨大的打击。从皇后卧床不起开始，隋文帝就失魂落魄，皇后刚刚去世，著作郎王劭急忙上书安慰隋文帝：皇后是观世音菩萨下凡，她现在只是归位天庭而已。隋文帝读后，“且悲且喜”。隋文帝让宰相亲自为皇后挑选了陵园地点，以罕见的丧事规格来为独孤皇后办理丧事。根据《续高僧传》等记载，“献后之丧，福事宏显”。在皇后去世后，隋文帝召集高僧大德五十多人，在皇宫内举行了七七四十九天的法会来超度独孤皇后的亡魂。最后隋文帝不顾年迈，奔波了数百里亲自为皇后送葬。
