闫俊 王梦嫣 张忠东 师金川 张斌海 万虎 杨宗兴
[關键词] 人类免疫缺陷病毒;非人类免疫缺陷病毒;神经梅毒;临床特点
[中图分类号] R759.13 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2021）21-0022-04
Comparison of clinical features between HIV-positive and HIV-negative neurosyphilis
YAN Jun WANG Mengyan ZHANG Zhongdong SHI Jinchuan ZHANG Binhai WAN Hu YANG Zongxing
Department Ⅱ of Infectious Disease， Xixi Hospital of Hangzhou City， Hangzhou 310023， China
[Abstract] Objective To compare the clinical features of HIV-positive and HIV-negative neurosyphilis. Methods Patients with HIV-positive and HIV-negative neurosyphilis admitted to our hospital from January 2013 to December 2019 were retrospectively included. Clinical data such as general condition， history of syphilis treatment， course of disease， laboratory test results， and neurosyphilis classification of patients were collected and analyzed statistically. Results There were 375 cases in the HIV-positive group and 141 cases in the HIV-negative group. There were 363 males （96.80%） in the HIV-positive group， which were more than that of 92 males （65.25%） in the HIV-negative group （P<0.001）， and the median age in the HIV-positive group was 35 （30， 42） years， which was younger than that of 56 （48， 64） years in the HIV-negative group （P<0.001）. 282 cases （75.20%） in the HIV-positive group had a reciprocal RPR titer of Log2≥32， which was more than that of 67 cases （45.16%） in the HIV-negative group （P<0.001）. In the HIV-positive group， 260 cases （53.33%） with positive TPPA in cerebrospinal fluid and 53 cases （14.13%） with reciprocal RPR titer ≥ 1 in Log2 cerebrospinal fluid were less than those of 131 cases （92.91%） and 72 cases （51.06%） in the HIV-negative group （P<0.001）. Glucose and chloride in CSF in the HIV-positive group were lower than those in the HIV-negative group （P<0.001）. There were 345 cases （92.00%） asymptomatic neurosyphilis in the HIV-positive group， which were more than that of 60 cases （42.55%） in the HIV-negative group （P<0.001）. There were 8 cases （2.13%） of cerebrovascular inflammation and 7 cases （1.87%） of brain parenchyma in the HIV-positive group， which were less than those of 22 cases （15.60%） and 56 cases （39.72%） in the HIV-negative group （P<0.001）. Conclusion Male patients with HIV-positive neurosyphilis， blood RPR>1∶32 and asymptomatic neurosyphilis were all more than those with HIV-negative neurosyphilis. However， the age， TPPA positive rate in cerebrospinal fluid， RPR positive rate， cell number， protein， glucose， chloride， cerebrovascular type and cerebral parenchyma type of HIV-negative neurosyphilis were all higher than those of the HIV-positive patients.
[Key words] Human immunodeficiency virus; Non-human immunodeficiency virus; Neurosyphilis; Clinical features
梅毒是梅毒螺旋体感染引起的系统性性传播疾病，2000年以后发病率有上升趋势。WHO报道2016年全球15～49岁人群中有1990万梅毒现患病例[1]，每年新发梅毒病例为（1.0～1.2）千万，我国2017年新发梅毒病例475 860例。如不及时治疗，其致残和致死率较高，为需要重视的公共卫生问题[2]。梅毒患者有25%～40%可在感染的过程中侵犯神经系统造成神经梅毒，可有头痛、偏瘫、失语、癫痫及麻痹性痴呆等不良后果[3]。据统计20%～50%的梅毒患者同时感染人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV），一期梅毒可提高5倍HIV的传播率。HIV阳性患者神经梅毒的患病率為22.5%，HIV阴性者神经梅毒的患病率为10.0%[4]，本研究将对比HIV阳性与HIV阴性神经梅毒临床特点，选取在我院住院的神经梅毒患者作为研究对象，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
HIV阳性的神经梅毒患者375例，HIV阴性的神经梅毒患者141例。HIV+组男363例，女12例，中位年龄35（30，42）岁，HIV-组男 92例，女49例，中位年龄56（48，64）岁。两组患者在年龄、性别方面比较，差异有统计学意义（P<0.001）。见表1。HIV+组无驱梅治疗史179例，HIV-组62例，组间比较差异无统计学意义（P=0.445）。HIV+组梅毒感染的中位病程为2（0.25，24.00）个月，HIV-组6（0.50，12.00）个月，组间比较差异无统计学意义（P=0.507）。见表1。HIV+组有229例（61.07%）已开始抗HIV病毒治疗。
表1 HIV+组与HIV-组神经梅毒患者一般情况比较
1.2 纳入及排除标准
1.2.1 纳入标准[4-7] 回顾性纳入2013年 1月至2019年12月我院收治的HIV阳性和HIV阴性经腰椎穿刺诊断为神经梅毒患者。
1.2.2 排除标准[4-7] 合并细菌性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、进行性多灶性脑白质病变、弓形虫脑病等其他引起脑脊液异常的疾病者。
1.3 诊断标准
1.3.1 HIV阴性患者神经梅毒诊断标准 有相关流行病学史及临床表现，并同时符合下列一条及以上者：①脑脊液梅毒螺旋体明胶颗粒凝集试验（Treponema pallidum particle agglutination，TPPA）阳性和（或）快速血浆反应素环状卡片试验（Rapid plasmareagin circle card test，RPR）阳性;②脑脊液细胞数>5/μL;③脑脊液蛋白>450 mg/L[5-7]。
1.3.2 HIV阳性患者神经梅毒诊断标准 有相关流行病学史及临床表现，并同时符合下列一条及以上者：①脑脊液TPPA阳性和（或）RPR阳性;②未开始抗反转录病毒治疗（Antiretroviral therapy，ART）脑脊液细胞数>20个，已开始ART脑脊液细胞数>10个;③脑脊液蛋白>450 mg/L[4]。
1.4观察指标
（1）查阅病历收集患者的年龄、性别、梅毒治疗史及病程等。（2）检测血TPPA、血RPR。每位患者行腰椎穿刺检查，检测脑脊液TPPA、脑脊液RPR、脑脊液细胞数、脑脊液蛋白、脑脊液糖、脑脊液氯化物。脑脊液隐球菌抗原、脑脊液ADA、脑脊液培养、脑脊液浓缩抗酸杆菌涂片、脑脊液CMVDNA、脑脊液TORCH 10项等检查。（3）神经梅毒临床分型：①无症状型;②脑膜炎型;③脑血管炎型;④脑实质型;⑤其他：眼梅毒等。
1.5 统计学方法
采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，采用t检验;符合非正态分布的计量资料以[M（P25，P75）]表示，采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 HIV+组与HIV-组神经梅毒患者检验结果比较
HIV+组Log2血RPR滴度的倒数≥32的共282例（75.20%），多于HIV-组的67例（45.16%），差异有统计学意义（P<0.001）。HIV+组脑脊液TPPA阳性260例（53.33%）及Log2脑脊液RPR滴度的倒数≥1的共53例（14.13%）均少于HIV-组的131例（92.91%）及72例（51.06%），差异有统计学意义（P<0.001）。HIV+组脑脊液糖、氯化物均低于HIV-组，差异有统计学意义（P<0.001）。见表2。
2.2 HIV+组与HIV-组神经梅毒患者临床分型比较
HIV+组无症状神经梅毒345例（92.00%）多于HIV-组的60例（42.55%），差异有统计学意义（P<0.001）。HIV+组脑血管炎型8例（2.13%）、脑实质型7例（1.87%）均少于HIV-组的22例（15.60%）、56例（39.72%），差异有统计学意义（P<0.001）。而两组脑膜炎型和眼梅毒例数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
3 讨论
梅毒和HIV具有相似的传播方式，其中梅毒致生殖器溃疡和炎症，增加HIV感染，而HIV引起细胞免疫功能受损，使其对梅毒的清除和防御能力下降，因此梅毒和HIV可互相增加感染率[8-9]。合并HIV感染的患者神经梅毒的患病率高，且易发生早期神经梅毒，与免疫介导的从脑脊液或中枢神经系统清除梅毒螺旋体的缺陷相关。张易等[10]研究提示，T淋巴细胞亚群失衡及NK细胞减少与神经梅毒的发生相关。
梅毒可在感染的任何阶段侵犯神经系统，仅从临床表现、血TPPA、血RPR等结果很难区分是否合并神经梅毒。王娜等[11]研究表明，血甲苯胺红不加热血清试验（TRUST）下降程度及血TRUST持续阳性滴度与神经梅毒发生相关，而性别、年龄、梅毒分期、治疗方案、基线血TRUST滴度与神经梅毒发生均无关。本研究中两组均以男性患者为主，其中HIV+组男性占比96.80%，显著高于HIV-组的65.25%，考虑与男男性行为者中HIV合并梅毒感染病毒病例较多相关，Salado-Rasmussen等[12]研究发现，与未感染艾滋病毒的男性相比，感染艾滋病毒的男性感染梅毒的风险显著增加。Luppi等[13]研究也有相似的结论。HIV+组中位年龄35（30，42）岁小于HIV-组的56（48，64）岁，与HIV+人群的年龄普遍偏低或HIV-患者未及时筛查相关。HIV+组Log2血RPR滴度的倒数≥32的共282例（75.20%），多于HIV-组67例（45.16%），差异有统计学意义（P<0.05）。有研究显示，血清RPR>1∶32，非HIV的梅毒感染者发生神经梅毒的风险增加11倍[14]，合并HIV的梅毒感染者发生神经梅毒的风险增加6倍[15]。提示血清RPR>1∶32合并HIV感染者存在神经梅毒的可能性大，故建议HIV阳性者且血RPR>1∶32行腰椎穿刺筛查神经梅毒。目前国际上认为脑脊液VDRL为神经梅毒诊断的金标准，但其敏感性仅为30%～70%，且操作复杂、试剂费用高、临床难推广[16]。有研究表明，RPR特异性高于VDRL[17]。本研究是脑脊液TPPA、RPR、脑脊液细胞数蛋白、细胞数联合诊断。HIV+组脑脊液TPPA阳性率、RPR阳性率、细胞数、蛋白、糖、氯化物均低于HIV-组，考虑与HIV+多为早期神经梅毒及免疫反应低下相关。本研究中HIV+组无症状神经梅毒比率高达92.00%，显著高于HIV-组的42.55%。Flood等[18]研究结果显示，合并HIV者无症状神经梅毒比率高于HIV阴性者，与本研究结果相符。在青霉素前时代，脑实质型麻痹性痴呆通常在感染后10～25年内出现，患者在诊断后平均2.5年内死亡。在抗生素时代，麻痹性痴呆和脊髓痨晚期神经梅毒的发生率明显下降[19]。本研究中HIV-组的脑血管炎型22例（15.60%）、脑实质型56例（39.72%）均显著高于HIV+组。因非HIV患者未对梅毒进行定期筛查，未予早期治疗，故进展为麻痹性痴呆患者较多，并常诊断为精神疾病。有研究表明，诊断延迟时间在1～24个月[20]。眼梅毒可发生在梅毒感染的任何阶段，HIV眼梅毒发病率高，而且ART治疗并未减少HIV患者眼梅毒的发生[21]。而本研究中HIV+组与HIV-组眼梅毒发生率相仿，可继续对患者随访后评估。
本研究为回顾性研究，虽已经排除合并细菌、真菌、结核等其他颅内感染干扰，但因人群不同，年龄、性别等基线情况存在明显差异，故存在局限性。
综上所述，HIV阳性合并神经梅毒中男性患者、血RPR>1∶32、无症状神经梅毒均多于HIV阴性者。而HIV阴性者的年龄、脑脊液TPPA陽性率、RPR阳性率、细胞数、蛋白、糖、氯化物、脑血管型和脑实质型发病率均高于HIV阳性者。
[参考文献]
[1] Rowley J，Vander Hoorn S，Korenromp E，et al. Chlamydia，gonorrhoea，trichomoniasis and syphilis：Global prevalence and incidence estimates，2016[J].Bull World Health Organ，2019，97（8）：548-562.
[2] Ropper AH.Neurosyphilis[J]. N Engl J Med，2019，381（14）：1358-1363.
[3]akmak SK，Tamer E，Karadag AS，et al. Syphilis：A great imitator[J].Clindermatol，2019，37（3）：182-191.
[4] Hobbs E，Vera JH，Marks M，et al. Neurosyphilis in patients with HIV[J]. Pract Neurol，2018，18（3）：211-218.
[5] 中国疾病预防控制中心性病控制中心，中华医学会皮肤性病学分会性病学组，中国医师协会皮肤科医师分会性病亚专业委员会.梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原体感染诊疗指南（2020年）[J].中华皮肤科杂志，2020，53（3）：168-179.
[6] 薛如君，张锡宝.中外最新梅毒指南的解读、比较及更新内容[J].皮肤性病诊疗学杂志，2017，24（1）：52-56.
[7] 王千秋.中外梅毒诊疗指南介绍[J].皮肤病与性病，2016， 38（3）：165-169.
[8] Sarigül F，Sayan M，Inan D，et al. Current status of HIV/AIDS-syphilis co-infections：A retrospective multicentre study[J].Cent Eur J Public Health，2019，27（3）：223-228.
[9] Sugishita Y，Kurita J，Sugawara T，et al. Higher incidence of syphilis among patients with HIV infection：Population study using surveillance data of Tokyo，Japan[J].Tohoku J Exp Med，2020，251（1）：39-46.
[10] 張易，黄继伟，许晓英，等.神经梅毒患者淋巴细胞亚群分析[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19（15）：7-9.
[11] 王娜，蒋法兴，朱文，等.非梅毒螺旋体血清学试验持续阳性梅毒患者神经梅毒发生情况及影响因素分析[J].中华皮肤科杂志，2016，49（5）：314-317.
[12] Salado-Rasmussen K. Syphilis and HIV co-infection. Epidemiology，treatment and molecular typing of Treponema pallidum[J]. Dan Med J，2015，62（12）：B5176.
[13] Luppi CG，Gomes SEC，Silva RJCD，et al. Factors associated with HIV co-infection in cases of acquired syphilis reported in a Reference Center for Sexually Transmitted Diseases and AIDS in the municipality of S？觔o Paulo，Brazil，2014[J]. Epidemiol Serv Saude，2018，27（1）：e20 171 678.
[14] Libois A，De Wit S，Poll B，et al. HIV and syphilis： When to perform a lumbar puncture[J]. Sex Transm Dis，2007，34（3）：141-144.
[15] Marra CM，Maxwell CL，Smith SL，et al. Cerebrospinal fluid abnormalities in patients with syphilis：Association with clinical and laboratory features[J]. J Infect Dis，2004， 189（3）：369-376.
[16] 孔维泽，朱以诚.神经梅毒诊断研究进展[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2020，27（3）：227-230.
[17] Zhu L，Gu X，Peng RR，et al. Comparison of the cerebrospinal fluid （CSF） toluidine red unheated serum test and the CSF rapid plasma reagin test with the CSF venereal disease research laboratory test for diagnosis of neurosyphilis among HIV-negative syphilis patients in China[J].J Clin Microbiol，2014，52（3）：736-740.
[18] Flood JM，Weinstock HS，Guroy ME，et al. Neurosyphilis during the AIDS epidemic，San Francisco，1985-1992[J]. J Infect Dis，1998，177（4）：931-940.
[19] Piura Y，Mina Y，Aizenstein O，et al. Neurosyphilis presenting as cranial nerve palsy，An entity which is easy to miss[J]. BMJ Case Rep，2019，12（2）：e226 509.
[20] Marks M，Jarvis JN，Howlett W，et al. Neurosyphilis in Africa：A systematic review[J]. PLoS Negl Trop Dis，2017， 11（8）：e0 005 880.
[21] Laovirojjanakul W，Thanathanee O. Opportunistic ocular infections in the setting of HIV[J]. Curr Opin Ophthalmol，2018，29（6）：558-565.
（收稿日期：2020-08-19）
