陈宇翔
【摘 要】结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，临床上大多患者确诊时已处于进展期，且目前只有少数高度微卫星不稳定（MSI-H）的晚期CRC患者对单用免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1/PD-L1抑制剂有所反应，而绝大多数患者可能由于肿瘤微环境（TME）中缺乏CD8+T细胞而难以从中获益。但联合治疗可通过富集CD8+T细胞并提高其活性以及消除肿瘤的免疫逃逸等方式来达到治疗的目的。本文就将PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗、放疗以及其他免疫治疗等治疗结直肠癌的进展作一综述。
【关键词】结直肠癌;PD-1/PD-L1抑制剂;联合治疗
【中图分类号】R735.34 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2020）10--01
CRC具有易复发、预后差的特点，是我国较为常见的恶性肿瘤，且多年以来其发病率整体上呈上涨趋势[1]。以往主要依靠外科手术、放化疗来治疗CRC，但患者预后差、五年存活率极低。且目前大部分微卫星稳定（MSS）型的患者对单用ICIs反应性差、应答低。因此为攻克以上难题，大量的免疫联合治疗临床试验已在进行中，本文就近年来这些研究的最新进展作一综述。
1 PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的研究进展
美国临床肿瘤临床协会于2015、2016年发布了使用PD-1/PD-L1抑制剂pembrolizumab和nivolumab治疗晚期CRC的临床试验，该研究表明错配修复缺陷（dMMR）/MSI-H患者有良好的缓解率和缓解时间，而错配修复正常（pMMR）患者極少从免疫治疗中受益[2]。也有研究表明，dMMR/MSI-H型患者CD8+T细胞浸润数量增加而pMMR/MSS患者CD8+T细胞浸润数量较之明显减少可能是后者对免疫治疗有效性差的原因。因此，当下的研究重点就在于通过联合治疗增加肿瘤微环境中CD8+T细胞的数量，从而调节其免疫抑制状态以达到治疗的目的。
2 PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的研究进展
临床中化疗可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）或扰乱肿瘤逃避免疫反应的途径促进肿瘤免疫。Pfirschke等[3]研究发现ICIs联合化疗能使免疫抵抗小鼠的肿瘤相关抗原的表达增加、CD8+T细胞在微环境中的比例也有所升高，且小鼠肿瘤控制率和总生存期也显著增长。Yue Guan等采用表达人肿瘤抗原的CRC小鼠模型，比较FOLFOX化疗与ICIs联合治疗与各种单独治疗对肿瘤负荷的影响发现，与单独治疗相比，FOLFOX联合抗PD-1显著改善了肿瘤控制。并且这些数据表明，FOLFOX治疗可以积极调节抗PD-1单药治疗缺乏反应的情况，因此继续进行有关该方面的研究具有一定的临床价值。
3 PD-1/PD-L1抑制剂联合放疗的研究进展
已有研究显示，放疗可通过破坏肿瘤细胞引起抗原的游离释放以加强抗原提呈细胞以及杀伤性T细胞的免疫清除能力。在一项PD-1抑制剂联合放疗治疗CRC患者的研究中，15例CRC且有肝转移者在放疗治疗时一同应用PD-1抑制剂，结果表明5例患者由于病情加速恶化而脱离实验组。进一步研究发现放疗在加强免疫治疗作用的同时也刺激免疫抑制分子-放疗依赖性的转化生长因子-β的生成，该因子可引起肿瘤免疫逃逸以及抑制L细胞的增殖，可见放疗是一把双刃剑。
4 PD-1/PD-L1抑制剂联合其他免疫治疗
4.1 PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗
已有研究表明nivolumab和ipilimumab（CTLA-4 抑制剂）具有协同作用，在增强T细胞抗肿瘤的能力的同时具有较高的安全性。CheckMate142研究将dMMR/MSI-H型CRC患者给予nivolumab与ipilimumab联合治疗或者单用nivolumab治疗发现，联合治疗组的肿瘤客观缓解率（ORR）及DCR均高于单药组，并且在安全性方面联合治疗组不良事件发生率更低。
4.2 PD-1/PD-L1抑制剂联合靶向药物治疗
已有PD-L1抑制剂联合MEK抑制剂治疗CRC患者的研究结果显示，既往治疗失败的23名CRC患者采用联合方案治疗后，3名非MSI-H型患者表现为部分缓解而MSI-H型患者中无缓解，提示二者联用可促进MSS患者对免疫治疗的效应。有atezolizumab联用bevacizumab治疗MSI-H型转移性CRC患者的临床试验显示[4]，入组的10名患者的ORR达到30%，DCR达到90%，表明CRC患者的确能从抗PD-L1联合靶向药物的治疗中受利。
5 结论与展望
随着免疫治疗中新方法、新技术的蓬勃发展，再加上PD-1/PD-L1抑制剂合并其他治疗的深入探索、大量临床研究，联合治疗将是未来抗肿瘤治疗的趋势，虽然目前临床已取得一定的成果，但仍需对联合的方案等进行更加深入深刻的研究，争取为世界范围内更多的CRC患者带来福音。
参考文献
曹毛毛，陈万青.中国恶性肿瘤流行情况及防控现状[J].中国肿瘤临床，2019，46（03）：145-149.
O'neil BH，Wallmark J，Lorente D，et al.Pembrolizumab （MK-3475） for patients with advanced colorectal carcinoma （CRC）：Preliminary results from KEYNOTE-028[J].Eur J Cancer，2015，51（3 Suppl）：103.
Pfirschke C，Engblom C，Rickelt S，et al.Immunogenic chemotherapy sensitizes tumors to checkpoint blockade therapy[J].Immunity，2016，4（2）：343-354.
Grapin M，Richard C，Limagne E，et al.Optimized fractionated radiotherapy with anti-PD-L1 and anti-TIGIT：a promising new combination[J].JImmunother Cancer，2019，7（1）：160.
