仇海燕 孔利萍 马丽珍
[摘要] 目的 研究二甲双胍联合利拉鲁肽治疗肥胖2型糖尿病的临床应用疗效及安全性。 方法 纳入2016年2月～2018年2月科室收治的2型糖尿病患者138例，随机分为两组：对照组69例，接受二甲双胍联合地特胰岛素治疗;试验组69例，接受二甲双胍联合利拉鲁肽治疗，比较两组的治疗效果、不良反应发生率、体重、血糖等指标。 结果 试验组的总有效率95.65%，高于对照组的78.26%，差异有统计学意义（P<0.05）;试验组不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）;试验组腰围、体重指数等指标均低于对照组，差异显著（P<0.05）;试验组FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR等指标低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 肥胖2型糖尿病患者接受二甲双胍联合利拉鲁肽治疗3个月后，能够有效降低患者的血糖水平，安全性高，值得推广应用。
[关键词] 2型糖尿病;二甲双胍;利拉鲁肽;不良反应
[中图分类号] R000 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2019）17-0098-04
[Abstract] Objective To study the clinical efficacy and safety of metformin combined with liraglutide in the treatment of obese type 2 diabetes. Methods A total of 138 patients with type 2 diabetes admitted in the department from February 2016 to February 2018 in 2016 were randomly divided into two groups. 69 patients in the control group were treated with metformin combined with insulin detemir. 69 patients in the experimental group received metformin combined with larupeptide treatment. The treatment effect， adverse reaction rate， body weight， blood sugar and other indicators between two groups were compared. Results The total effective rate of the experimental group was 95.65%， which was higher than that of the control group（78.26%）. The difference was statistically significant（P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the experimental group was not significantly different from that of the control group（P>0.05）. The waist circumference and body mass index of the experimental group were lower than the control group， and the difference was significant（P<0.05）. The FBG， 2hPG， HbA1c， HOMA-IR and other indicators in the experimental group were lower than those of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Obese patients with type 2 diabetes can effectively reduce the blood glucose level of patients after receiving metformin and liraglutide for 3 months. It has high safety and is worthy of popularization and application.
[Key words] Type 2 diabetes;Metformin;Liraglutide;Adverse reactions
糖尿病在中國有较高的发病率和致残率[1]。肥胖尤其腹型肥胖在2型糖尿病的发生发展中起重要作用，能增加胰岛素抵抗，是糖尿病心血管并发症的危险因素之一[2]。传统口服降糖药及胰岛素，在降糖的同时常伴体重增加及低血糖发作[3]，是临床上较难解决的问题之一。利拉鲁肽作为一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，在降糖的同时有可减轻体重。本文主要研究二甲双胍联合利拉鲁肽治疗肥胖2型糖尿病的临床应用疗效及安全性，现报道如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象
纳入2016年2月～2018年2月在我院门诊和病房就诊的2型糖尿病患者138例，随机分为对照组和试验组。对照组69例，男38例，女31例，平均年龄（64.36±6.17）岁，平均病程（8.93±0.84）年。试验组69例，男39例，女30例，平均年龄（65.53±6.20）岁，平均病程（9.42±0.91）年。所有患者均符合1999年WHO定义的2型糖尿病诊断标准。纳入标准;入选前所有患者均口服降糖药治疗;无胰岛素治疗史;体重指数>25 kg/m2;糖化血红蛋白（HbA1c）>8.5%[4]。排除标准：肝肾功能不全者;恶性肿瘤者;妊娠、哺乳期女性;急性感染或应激者;慢性甲状腺疾病者;精神疾病和功能障碍者;慢性胰腺炎患者;严重心脑血管疾病者[5]。两组患者基本资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 方法
对照组接受二甲双胍联合地特胰岛素治疗，方法为：盐酸二甲双胍片（0.5g/片，国药准字H20023370，中美上海施贵宝制药有限公司），0.5 g口服，每天3次;地特胰岛素注射液[300 U/支，国药准字J20140107，诺和诺德（中国）制药有限公司]，初始0.2 U/（kg·d）每日睡前皮下注射，根据血糖水平调整地特胰岛素用量。试验组接受二甲双胍联合利拉鲁肽治疗，方法为：盐酸二甲双胍，0.5 g口服，每天3次;利拉鲁肽注射液（18 mg/支，国药准字J20110026，诺和诺德（中国）制药有限公司）初始0.6 mg每日睡前皮下注射，根据血糖水平调整利拉鲁肽用量。
1.3 观察指标
观察3个月，记录两组患者治疗前后体重、腰围、空腹血糖（FBG），餐后2 h血糖（2hPG），糖化血红蛋白（HbA1c）。比较两组治疗效果、不良反应（腹泻、恶心、呕吐、头痛、低血糖）发生率、血糖、腰围、体重指数（BMI）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5）。
治疗效果评定标准：显效：治疗后，空腹血糖在4.4～6.2 mmol/L，餐后2 h血糖<7.8 mmol/L;有效：治疗后，患者血糖下降达到80%;无效：治疗后，患者血糖下降未达80%。总有效率=显效率+有效率。
1.4 统计学方法
数据用软件SPSS20.0进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗效果比较
试验组总有效率95.65%，高于对照组的78.26%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2两组治疗前后腰围及BMI比较
治疗前，试验组和对照组的腰围、BMI比较无统计学差异（P>0.05）;治疗后，试验组腰围、BMI低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3两组治疗前后血糖水平、HOMA-IR比较
治疗前，试验组和对照组FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR比较，无统计学差异（P>0.05）;治疗后，试验组FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.4 两组不良反应比较
两组患者不良反应总发生率，试验组和对照组分别为14.49%和11.59%，组间差异无统计学意义（P>0.05）。其中低血糖、头痛为最常见不良反应（均为1.45%vs 5.80%），其次為呕吐（5.80% vs 0）、恶心（4.35% vs 0）、腹泻（1.45% vs 0）。试验组胃肠道不良反应主要集中在药物应用初期，持续时间较短。
3讨论
2型糖尿病的发病机制主要包括胰岛β功能衰退引起的胰岛素分泌减少及胰岛素抵抗两方面，目前研究表明胰岛素抵抗可能是大多数2型糖尿病发病的始发因素。肥胖者往往存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗，致使葡萄糖在外周组织的利用率降低，非酯化脂肪酸增加，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加，导致高胰岛素血症，形成恶性循环[6]。因此降低体重对肥胖2型糖尿病患者尤为重要。
利拉鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，与天然的GLP-1有97%的同源性，作为一种肠促激素，能够作用于胰岛β细胞上的GLP-1受体，促进胰岛素的生物合成及分泌，刺激胰岛β细胞的再生及修复，抑制其凋亡，从而有效的保护胰岛β细胞[7，8];抑制胰高血糖素分泌[9];改善胰岛素抵抗及敏感性[10]，达到理想的降糖效果。本研究中，试验组患者的HOMA-IR显著低于对照组（P<0.05），说明二甲双胍、利拉鲁肽药物的联合应用，可促进胰岛功能的改善，与王艳妮[11]、温滨红[12]等研究结论一致;试验组患者FBG、2hPG、HbA1c显著低于对照组（P<0.05），说明联合应用二甲双胍、利拉鲁肽治疗肥胖2型糖尿病，有助于患者血糖的显著改善，控制其在正常范围内。与林创辉等[13]研究结果相似。
本研究试验组腰围、BMI明显降低，差异有统计学意义，提示利拉鲁肽有降低体重，减少内脏脂肪堆积的作用[14]。文献表明利拉鲁肽能够抑制胃肠蠕动，延迟胃排空，抑制食欲，减少摄食量，有效减轻体重[15，16];可增加人体脂肪酸氧化，改善肝脏胰岛素敏感性，减轻脂肪肝[17];还可改善血管内皮功能，减轻血管壁炎性细胞浸润，调节血脂，抑制血管内膜增厚，预防糖尿病慢性并发症[18]。因此，美国内分泌协会将GLP-1的治疗地位放在仅次于二甲双胍的位置，而利拉鲁肽是最优选择之一[19]。
研究表明，利拉鲁肽的降糖作用有葡萄糖依赖性，仅在血糖升高时发挥降糖作用，在血糖正常时不会进一步降低血糖，因此极少会引发低血糖[20]。本研究提示，相对于对照组，试验组的头痛、低血糖发生率较低，但差异无统计学意义，可能因本研究样本量较少，尚未达到引起统计学差异的阈值。试验组胃肠道副反应在治疗初期出现，治疗3～5 d后，性质并不剧烈，多数患者可以耐受，恶心、呕吐、腹泻的不良反应发生率与对照组无明显差异，表明二甲双胍联合利拉鲁肽方案具有较高的胃肠道耐受性。
综上所述，相比二甲双胍联合地特胰岛素，二甲双胍联合利拉鲁肽能够有效改善肥胖2型糖尿病患者的胰岛素抵抗，减轻体重，降低患者的血糖水平。此方案在提高治疗有效率的同时，不良反应未见明显增加，安全性较高，值得临床推广应用。
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（收稿日期：2018-09-25）
