陈运超 徐明 唐旭 龙振鸿 房雪雪 符如燊
[关键词] 急性百草枯中毒;死亡;独立危险因素;预测
[中图分类号] R595.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2021）21-0081-05
Predictive analysis of the risk factors of death from acute paraquat poisoning
CHEN Yunchao XU Ming TANG Xu LONG Zhenhong FANG Xuexue FU Rushen
Department of Critical Care Medicine，Guangzhou Twelfth People′s Hospital，Guangzhou 510620，China
[Abstract] Objective To analyze independent risk factors for death in patients with acute paraquat （PQ） poisoning， and to provide clinical evidence for emergency treatment and prognosis evaluation of PQ poisoning. Methods The clinical data of 95 patients with PQ poisoning admitted to our hospital from January， 2016 to December， 2019， who were older than 12 years old and had been poisoned for less than 24 hours were retrospectively analyzed. According to the outcome after one month， they were divided into 53 cases in the death group and 42 cases in the survival group. The basic conditions， test indicators， and blood purification treatment of the two groups at the time of admission were compared. Logistic regression was used to analyze the independent risk factors of death from PQ poisoning. And the receiver operating characteristic curve was drawn. The accuracy of the prognostic evaluation of each risk factor was evaluated. Results The dose of poison， the time to start blood purification，and blood lactic acid were independent risk factors for death in PQ poisoned patients. The risk of death was significantly increased in PQ poisoned patients with the dose of poison more than 58.5 mL，the time to start blood purification more than 5.5 h，and the blood lactic acid more than 5.95 mmol/L. The predictive ability of PQ's death from high to low was blood lactic acid，time to start blood purification， and dose of poison. Conclusion In clinical work，it is necessary to implement blood purification treatment for patients with PQ poisoning as soon as possible to quickly and effectively reduce the PQ concentration in the body， which will help to improve the survival rate of patients with PQ poisoning. At the same time， combining the dose and blood lactic acid level can be used as a reliable predictor of death in patients with PQ poisoning.
[Key words] Acute paraquat poisoning; Death; Independent risk factors; Prediction
隨着农林业对百草枯使用需求的激增及人们社会、生活、心理等压力的多重因素作用，PQ中毒的发病率也逐年显著上升，现已超过有机磷成为急性农药中毒的首位[1]。PQ毒性极高，20%水溶液5～15 mL或原液40 mg/kg左右即可致人死亡。虽然我国2013年公布了《急性百草枯中毒诊治专家共识》，规范了PQ中毒的诊疗策略，但是总体治疗效果仍不理想。据统计PQ中毒死亡率达50%～95%，中重度死亡率为85%～95%，暴发型死亡率达100%[1-3]。积极探索PQ中毒后不同器官、不同系统的损伤机制，明确影响预后的相关因素，建立行之有效的疾病预测机制，并寻求有效的干预方案和方法，仍然是PQ中毒救治研究的重点和难点。本研究通过对急性PQ中毒患者的临床资料进行回顾性研究，分析PQ中毒患者死亡的独立危险因素，为PQ中毒的急诊治疗以及预后评估提供临床依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
以2016年1月至2019年12月我院收治的急性百草枯中毒患者作为研究对象。纳入标准：（1）血液、尿液中检出百草枯成分;（2）年龄>12岁;（3）中毒时间在24 h内。排除标准：（1）混合其他农药或药物中毒者;（2）存在严重心、肺、肝、肾基础疾病或肿瘤者;（3）中毒时间超过24 h;（4）放弃治疗，自动出院者;（5）数据缺失影响分析者。所有入组患者均已签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 研究方法 回顾性分析95例符合入组标准的PQ中毒患者的临床资料。按照1个月后的结局分为死亡组53例和存活组42例;对比两組患者入院时的基本情况、检验指标、血液净化治疗等临床资料;分析PQ中毒死亡的独立危险因素，并评价各危险因素预测PQ中毒患者死亡的准确性。
1.2.2 治疗方案 参考《急性百草枯中毒诊治专家共识（2013）》[4]及《百草枯中毒诊断与治疗“泰山共识”（2014）》[5]，所有患者均采用统一的治疗方案。（1）阻断毒物吸收：使用1%碳酸氢钠溶液洗胃，分次灌服思密达30 g+25%甘露醇250 mL与药用炭片30 g+25%甘露醇250 mL。（2）促进毒物排出：①血液净化治疗：血液灌流（Hemoperfusion，HP）联合血液透析（Hemodialysis，HD）或血液灌流（HP）联合血液滤过（Continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）。②补液、利尿，保持每小时尿量1～2 mL/kg。（3）药物治疗：注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（辉瑞制药有限公司，国药准字H2017 0197，批号：DD3730，规格：40 mg/瓶，剂型：注射剂）15 mg/（kg·d）静脉滴注×5 d、注射用环磷酰胺（德国百特公司，国药准字H20160467，批号：20131102，规格：0.2 g/瓶，剂型：注射剂）10～15 mg/（kg·d）静脉滴注×3 d，注射用还原型谷胱甘肽（重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20051599，批号：19235380，规格：1.0 g/瓶，剂型：注射剂）2 g/d静脉滴注×14 d、血必净注射液（天津红日药业股份有限公司，国药准字Z20040033，批号：2008071，规格：10 mL/瓶，剂型：注射剂）100 mg/d静脉滴注×14 d、注射用兰索拉唑（山东罗欣药业集团股份有限公司，国药准字：H20100055，批号：520023092，规格：30 mg/瓶，剂型：注射剂）60 mg/d静脉滴注×14 d。（4）呼吸支持：动脉血氧分压低于40 mmHg或急性呼吸窘迫综合（Acute respiratory distress syndrom，ARDS）时给予吸氧或机械通气。
1.2.3 检测方法 （1）血PQ检测：安捷伦1290-6545高效液相色谱质谱仪;（2）尿PQ半定量检测：先正达PQ检测试剂盒（含碳酸氢钠2 g，连二亚硫酸钠1 g）测定;（3）生化：罗氏c501;（4）心肌标志物：罗氏e602;（5）血气分析：NOVA CCX+;（6）血常规：希森美康XN2000。
1.3 观察指标及评价标准
1.3.1 观察指标 （1）基本资料：年龄、性别、服毒量（通过量杯饮水评估）、中毒分型。（2）检验指标：白细胞（White blood cell，WBC）、红细胞（Red blood cell，RBC）、血小板（Platelet，PLT）、动脉血pH值、动脉血氧分压（Oxygen partial pressure，PO2）、动脉血二氧化碳分压（Partial pressure of carbon dioxide，PCO2）、氧合指数（Oxygenation index，OI）、动脉血标准碳酸氢根（Standard bicarbonate radical，SBC）、血乳酸（Lactic acid，Lac）、肌酸激酶同工酶（Myocardial creatine kinase isoenzymes，CKMB）、肌钙蛋白Ⅰ（Troponin Ⅰ，CTnⅠ）、N端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（Total bilirubin，TBIL）、血肌酐（Creatinine，Cr）。（3）血液净化治疗：启动血液净化时间、首次血液净化方式。
1.3.2 诊断标准及分型（参考《百草枯中毒诊断与治疗“泰山共识”（2014）》进行分型） （1）轻度中毒：有消化道症状，可有急性轻度中毒性肾病，早期尿百草枯半定量检测“+”。（2）中度中毒：在轻度中毒基础上，具备下列表现之一者：①急性化学性肺炎;②急性中度中毒性肾病;③急性轻度中毒性肝病，早期尿百草枯半定量检测“++”。（3）重度中毒：在中度中毒基础上，具备下列表现之一者：①急性化学性肺水肿;②急性呼吸窘迫综合征;③纵隔气肿、气胸或皮下气肿;④胸腔积液或弥漫性肺纤维化;⑤急性重度中毒性肾病;⑥多器官功能障碍综合征;⑦急性中度或重度中毒性肝病，早期尿百草枯半定量检测“+++”。（4）暴发型中毒：有口咽部腐蚀溃烂，病情在短时间内迅速进展，出现多器官功能衰竭，早期尿百草枯半定量检测“++++”。
1.4 统计学方法
使用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。计数资料采用频数及百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher检验。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验。预后影响因素分析用Logistic回归分析，绘画ROC曲线，评价各危险因素对预后评估的准确性。P<0.05为差异有统计学意义，P>0.05为差异无统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者基本资料比较
本研究共纳入病例95例，其中男35例，女60例;年龄最小14岁，最大77岁，平均（41.9±12.7）岁。存活组42例，死亡组53例，死亡率为56%。存活组患者以轻度、中度中毒为主，死亡组以中度、重度及暴发型中毒为主，差异有统计学意义（P<0.01）;存活组患者服毒量低于死亡组，差异有统计学意义（P<0.01）。两组平均年龄与性别比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2 两组患者入院时检验指标比较
死亡组患者的WBC、Lac、CKMB较存活组患者升高，死亡组患者的pH、SBC较存活组患者降低，两组比较，差异有统计学意義（P<0.05）。见表2。
2.3 两组患者血液净化时机比较
存活组患者启动血液净化时间较死亡组患者早，差异有显著统计学意义（P<0.01）。首次血液净化的模式包括HP、HP+HD、HP+CVVH三种，两组患者首次血液净化采取的模式比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
2.4 PQ中毒死亡的独立危险因素分析
服毒量、启动血液净化时间、Lac为PQ中毒患者死亡的独立危险因素。服毒量较高、启动血液净化时间>8 h、Lac>5 mmol/L的患者死亡风险更高（P<0.05）。见表4。
2.5 PQ中毒死亡的独立危险因素ROC曲线分析
PQ的死亡预测能力从高至低依次为：Lac、启动血液净化时间、服毒量。见表5～6，封三图7。
3 讨论
准确评估患者中毒严重程度及预后，规范早期处置措施，有利于降低PQ中毒的死亡率，亦可合理分配医疗资源，避免过度医疗或治疗不足引起医疗纠纷。中毒患者血液PQ浓度定量测定、尿PQ半定量测定及计算时间相关性百草枯中毒严重度指数（Severity index of paraquat poisoning，SIPP=入院时血PQ浓度×中毒至入院时间）可作为评估患者中毒严重程度、死亡原因及预后的敏感指标[6-8]。国内大部分医疗机构未配套毒物检测设备，难以通过上述指标对PQ中毒患者预后进行评估。因此，通过分析PQ中毒患者常规检验指标及早期血液净化治疗，发现PQ中毒死亡的独立危险因素，能为提高PQ中毒的救治成功率提供有力的临床支持。
本研究收集PQ中毒病例包括轻度、中度、重度、暴发型四个类型，各型所占比例大致相似（21%、31%、28%、20%），可反映PQ中毒患者的临床情况。通过多项Logistics回归分析，发现服毒量、启动血液净化时间、Lac为PQ中毒患者死亡的危险因素;服毒量较高、启动血液净化时间>8 h、Lac>5 mmol/L的患者死亡风险更高。通过绘制ROC曲线发现，对PQ的死亡预测能力从高至低依次为：Lac、启动血液净化时间、服毒量。
服毒量是中毒患者预后的重要影响因素，随着服毒量的增加，体内毒物浓度相应增加，器官损害严重，临床症状相对较重，死亡率也明显升高，与邢宏运等[9]的研究结果一致。
本研究发现存活组患者启动血液净化时间[（3.29±1.73）h vs. （8.89±3.70）h]均较死亡组患者早;而首次血液净化采用的模式比较，差异无统计学意义（P>0.05）。减少毒物吸收、快速清除体内毒物是治疗的关键;只有将血液PQ峰浓度尽可能地降低，才能减轻全身器官的损伤，尤其是肺部的损伤[10-12]。血液净化可以明显降低体内的毒物浓度，减轻器官功能的损害，对降低中毒患者的病死率、提高抢救成功率，具有积极的临床意义。PQ的蛋白结合率低，分布容积广，不推荐使用PE清除PQ;多采用HP或联合HD、CVVH的治疗模式[13]。Li等[14]的前瞻性研究发现，CVVH联合HP可显著提高PQ患者90 d的生存率。叶华清等[15]研究发现对口服量<50 mL的PQ中毒患者实施强化HP治疗，可明显提高患者7 d及28 d生存率;而口服量≥50 mL患者，实施强化HP治疗，仅能提升7 d生存率，无法改善28 d死亡率。Koo 等[16]的研究发现患者血浆PQ浓度超过3 mg/L时，血液净化治疗均无法改变患者的预后及生存率，只有PQ浓度处于或低于临界水平时，HP或HD才可能有效。因此，对患者实施超早期的血液净化治疗或能提高PQ中毒的抢救成功率。
血Lac作为反映细胞氧代谢的指标，已被证实能准确反映急危重症患者的疾病严重程度及评估预后，同时也可作为导向性目标指导治疗[17-18]。本研究显示，死亡组患者血Lac较存活组患者明显升高[（12.07±3.99）mmol/L vs. （3.46±1.82）mmol/L]，差异有统计学意义。蒋臻等[19]进行的一项纳入168例PQ中毒患者的回顾性分析提示血Lac与SIPP呈正相关，血Lac浓度越高，死亡率越高;以血Lac>3.35 mmol/L作为界值，可作为一种简便易行的指标准确预测PQ患者的预后。刘晓伟等[20]研究发现死于循环衰竭的PQ中毒患者其Lac水平较死于呼吸衰竭的PQ患者高[（5.22±1.46）mmol/L vs. （1.87±0.62）mmol/L]，Lac可作为预测患者死亡原因的良好指标。鉴于血Lac与PQ浓度有良好的相关性，且对PQ中毒死亡预测的敏感度较高，在无法实施血、尿PQ浓度监测的医疗机构，可将血Lac作为毒物浓度的替代指标评估患者PQ中毒的严重程度及预后。
本研究中两组患者WBC、CKMB、PH、SBC指标比较，差异有统计学意义（P<0.05），但不能作为预测死亡的独立危险因素，考虑与在PQ中毒24 h内，器官功能处于代偿期，部分指标处于正常范围有关。
综上所述，服毒量>58.5 mL、启动血液净化时间>5.5 h、血Lac>5.95 mmol/L的PQ中毒患者死亡风险明显升高。在临床工作中必须尽早对PQ中毒患者实施血液净化治疗，迅速、有效降低体内的PQ浓度，有助于提高PQ中毒患者的存活率;同时结合服毒量及血Lac水平可作为预测PQ中毒患者死亡的可靠性指标。
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（收稿日期：2021-03-03）
