黄仲 李姝君 林燕明 彭晓霞 李晓玲
[關键词] 阿帕替尼;埃克替尼;非小细胞肺癌;EGFR突变
[中图分类号] R743.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2021）20-0104-05
Efficacy and safety of apatinib combined with icotinib as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer with EGFR sensitive mutation
HUANG Zhong1 LI Shujun1 LIN Yanming1 PENG Xiaoxia1 LI Xiaoling2
1.Lung Tumor Ward， Tumor Hospital， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524001， China;2.Pathological Diagnosis and Research Center， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524001， China
[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of apatinib combined with icotinib as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer（NSCLC） with epidermal growth factor receptor（EGFR） sensitive mutation. Methods A total of 45 patients with advanced NSCLC with EGFR sensitive mutation admitted to and treated in the Affiliated Hospital of Guangdong Medical University from October 2017 to April 2019 were screened. They were randomly divided into the observation group（n=22） and the control group（n=23）. The observation group was treated with apatinib combined with icotinib， while the control group was treated with icotinib. The objective remission rate， disease control rate， progression free survival time and adverse reactions（ARs） of the two groups of patients were analyzed. Results The objective remission rates between the observation group and the control group were 77.27% and 65.22% respectively， and the disease control rates were 95.45% and 91.30% respectively， all without statistically significant differences between the two groups（P>0.05）. The median progression free survival time of the observation group was 13.7 months， that was longer than that of 9.6 months in the control group， with statistically significant difference（P<0.05）. The incidences of grade 1-4 hypertension and proteinuria in the observation group were all higher than those in the control group， with statistically significant differences（P<0.05）. There were no statistically significant differences in all the incidences of grade 1-4 gastrointestinal reactions， rash， hepatic function damage， fatigue， hand-foot syndrome and serious ARs（grade 3-4） between the two groups（P>0.05）. Conclusion Apatinib combined with icotinib as first-line treatment for advanced NSCLC with EGFR sensitive mutation can prolong the progression free survival time of patients with acceptable safety， but it needs to be further confirmed by large-scale multicenter clinical trials.
[Key words] Apatinib; Icotinib; Non-small cell lung cancer; Epidermal growth factor receptor mutation
肺癌是当前全球发病率及死亡率居首位的恶性肿瘤，根据组织病理类型，肺癌中约85%为非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC），其中肺腺癌是NSCLC的主要组织学类型[1]。表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺腺癌中常见的基因突变，敏感突变在EGFR基因突变中约占90%[2]。NCCN指南推荐表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）用于EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线治疗[3]。但是，继发性耐药是EGFR-TKI药物的治疗瓶颈，联合用药或可延缓耐药的发生。埃克替尼是我国自主研发的EGFR-TKI，在国内已成为治疗晚期EGFR突变NSCLC的标准药物之一[4]。阿帕替尼属于抗血管生成靶向药物，可抑制肿瘤新生血管生成。目前阿帕替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的临床研究极少。
本研究对EGFR敏感突变的NSCLC患者予埃克替尼或阿帕替尼联合埃克替尼行一线治疗，探讨两药联合能否提高此类患者的疗效，并评估患者的耐受性，现报道如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象
本研究获广东医科大学附属医院医学伦理委员会审批通过。筛选2017年10月至2019年4月期间广东医科大学附属医院收治的EGFR敏感突变的45例晚期NSCLC患者。将其随机分为观察组22例（采用阿帕替尼联合埃克替尼治疗）和对照组23例（采用埃克替尼治疗）。观察组平均年龄（63.00±5.66）岁，对照组平均年龄（59.00±2.82）岁，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳入及排除标准
1.2.1 纳入标准[5] ①组织学或细胞学证实的初治Ⅳ期NSCLC者（病理诊断为肺腺癌）;②新鲜组织或石蜡标本经由DNA测序法或ARMS法检测到EGFR基因敏感突变者（19外显子缺失或21外显子L858R突变）;③胸部CT有可测量病灶者（必须具有至少一个可评价病灶）;④年龄≥18岁或≤75岁者;⑤ECOG PS评分≤1分者;⑥预期生存时间>12周者;⑦充分的脏器功能者;⑧理解并自愿签署书面知情同意书者。
1.2.2 排除标准[5] ①接受过针对NSCLC的抗肿瘤治疗者;②研究前存在活动性脑转移者;③无法控制的高血压者;④按NYHA标准Ⅲ～Ⅳ级心功能不全者;⑤活动性出血者;⑥尿常规提示尿蛋白≥++者;⑦妊娠或哺乳期妇女;⑧对所用药物过敏者。
1.3 方法
1.3.1 观察组 采用阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：170923KF，规格：0.25 g/片）250 mg qd+埃克替尼（浙江贝达药业有限公司，批号：A170805，规格：125 mg/片）125 mg tid口服。
1.3.2 对照组 采用埃克替尼（浙江贝达药业有限公司，批号：A170805，规格：125 mg/片）125 mg tid口服，28 d为1个用药周期。两组患者均采用此方案治疗至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。第1周期中，在第 14、28天进行随访，第2周期开始，每周期28 d随访1次。每两周期进行一次有效性评价（影像学检查），随访截止时间为2020年11月30日。
1.4 观察指标及评价标准
分析两组患者ORR、DCR、PFS及不良反应的发生情况。①根据实体瘤的疗效评价标准（Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版进行靶病灶评估[6]，治疗效果分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）。客观缓解率（Objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（Disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②无进展生存时间（Progression-free survival，PFS）是指从随机化开始至患者出现疾病进展或死亡的时间。③根据不良事件通用术语标准5.0版（Common terminology criteria adverse events，CTCAE v5.0），采用5级评分系统对不良反应进行评价，从1～5级进行特定的临床描述，3级和4级为严重不良反应，5级不良反应为死亡。④记录患者治疗期间不良反应（主要为消化道反应、皮疹、高血压、蛋白尿、肝功能损害、乏力及手足综合征等）的发生情况。
1.5 统计学方法
采用SPSS 26.0统计学软件对数据进行分析，采用χ2检验或Fisher精确检验、Kaplan-Meier生存曲线进行统计分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 結果
2.1 两组患者的近期临床疗效比较
本研究无患者失访。观察组（阿帕替尼+埃克替尼组）ORR 为 77.27%，高于对照组（埃克替尼）的 65.22%，观察组的DCR为95.45%，高于对照组的91.30%，但差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 两组患者的中位PFS比较
观察组中位PFS 13.7个月（95%CI：12.90～14.50），对照组中位PFS 9.6个月（95%CI：8.82～10.38），观察组中位PFS比对照组延长4.1个月，差异有统计学意义（Log rank检验：χ2=11.664，P=0.001<0.05）。
2.3 两组患者的不良反应比较
治疗期间两组患者主要不良反应为消化道反应、皮疹、高血压、蛋白尿、肝功能损害、乏力及手足综合征，未出现5级不良反应。观察组1～4级高血压和蛋白尿发生率分别为45.45%、40.91%，分别高于对照组的13.04%、8.70%，差异有统计学意义（P<0.05），两组间1～4级消化道反应、皮疹、肝功能损害、乏力、手足综合征的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组间严重不良反应（3～4级）发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
全球癌症统计显示，肺癌的发生率和死亡率仍居首位[7]。随着基因测序等检测手段的出现，NSCLC的诊断和治疗取得了巨大进步，NSCLC的治疗已步入精准时代。EGFR是一种跨膜蛋白，是原癌基因c-erbB1的表达产物，有学者对亚洲新诊断的晚期肺腺癌患者EGFR突变进行前瞻性、多国流行病学研究结果显示，1450例患者的EGFR突变状态可评估，51.4%的患者有EGFR突变[8]。EGFR突变与NSCLC发生、发展和转移有密切关系，可引起酪氨酸激酶（Tyrosine kinase，TK）持续异常活化，造成细胞不受控制地生长而导致癌变。靶向治疗药物的出现，全面改变了晚期NSCLC的治疗格局。EGFR-TKI是一類以EGFR为靶点的靶向治疗药物。一代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。在接受一代EGFR-TKI治疗后，绝大部分初始治疗有效的患者在中位缓解10个月后出现耐药，有些达到PR甚至CR的患者疗效维持时间却不到6个月[9]。如何进一步优化EGFR-TKI治疗、延缓一线EGFR-TKI治疗的耐药时间，是肺癌靶向治疗领域亟需解决的难题。
已有多项研究旨在探索EGFR-TKI联合抗血管生成药物的一线治疗模式能否为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者提供生存获益，提高TKI疗效。Ⅲ期NEJ026研究比较厄洛替尼联合贝伐单抗与单药厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效，结果显示，厄洛替尼联合贝伐单抗较单用厄洛替尼延长了 3.6个月的中位PFS（16.9个月vs. 13.3个月），两组的中位OS分别为50.7个月和46.2个月，但OS组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）[10]。大型Ⅲ期Relay研究则比较吉非替尼联合雷莫芦单抗与吉非替尼联合安慰剂一线治疗EGFR突变NSCLC的疗效和安全性，结果显示，联合雷莫芦单抗组与联合安慰剂组的中位PFS分别为19.4个月和12.4个月，联合组延长了7个月的中位PFS，差异有统计学意义（P<0.05），但该研究OS数据尚不成熟，两组患者总体耐受性良好[11]。
贝伐单抗或雷莫芦单抗需要静脉给药，在一定程度上影响临床推广。阿帕替尼是我国自主研发的经口服给药的抗血管生成药物，2014年获批上市，其通过与血管内皮生长因子受体2（Vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）结合，阻断由血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）诱导的内皮细胞迁移与增殖，抑制肿瘤新生血管生成，从而抑制肿瘤生长[12]。有研究发现，阿帕替尼联合吉非替尼可更强地抑制体外的肺癌细胞系[13]。NCT02824458是一项在中国进行的临床研究，旨在探讨阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效，结果显示ORR为83.3%，DCR为91.7%，阿帕替尼（250 mg）联合吉非替尼组的中位PFS为13.4个月[14]。
埃克替尼是我国自主研发的EGFR靶向药物，2011年获批上市，其作用机制与吉非替尼和厄洛替尼类似。有研究显示，埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼治疗EGFR基因突变的晚期NSCLC疗效相当[15]。
本研究观察阿帕替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC的效果及安全性，结果显示，观察组（阿帕替尼联合埃克替尼）与对照组（埃克替尼）ORR分别为 77.27%、65.22%，DCR分别为95.45%、91.30%，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。观察组中位PFS为13.7个月，对照组中位PFS为9.6个月，联合用药延长了4.1个月的中位PFS，差异有统计学意义（P<0.05），提示阿帕替尼联合埃克替尼的疗效可能优于单药埃克替尼。双靶联合应用存在某种协同作用，EGFR和VEGF/VEGFR信号通路联系非常紧密，阿帕替尼与EGFR-TKI联合对抑制EGFR、VEGFR-2等方面有协同效应，能降低微血管数量、血管内皮生长因子A（VEGFA）、EGFR及VEGFR-2 磷酸化水平，还可抑制AKT/mTOR及ERK通路，抑制肿瘤生长[13]。
本研究结果显示，治疗期间，患者主要不良反应为消化道反应、皮疹、高血压、蛋白尿、肝功能损害、乏力及手足综合征等，观察组1～4级高血压和蛋白尿发生率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示阿帕替尼与埃克替尼联用在一定程度上增加了高血压和蛋白尿的发生率。两组间严重不良反应（3～4级）发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），提示两组不良反应可耐受，患者出现不良反应后积极干预，对症治疗。本研究针对3～4级的高血压、蛋白尿、手足综合征，将阿帕替尼剂量调整为250 mg/qod后症状均减轻。本研究无患者因无法耐受的不良反应而终止治疗。
综上所述，阿帕替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC，可延长患者的无进展生存时间，不良反应可耐受，但还需大规模多中心的临床试验进一步证实。阿帕替尼与埃克替尼均为口服制剂，可提高患者治疗的依从性，使用方便，阿帕替尼与埃克替尼双靶联合具有广泛的临床运用前景。
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（收稿日期：2021-03-04）
