倪秋明 林苗 李伟信 王军
[关键词] 小剂量，沙库巴曲缬沙坦;培哚普利;心力衰竭;疗效
[中图分类号] R541.6 [文獻标识码] B [文章编号] 1673-9701（2021）20-0043-04
Effect analysis of small dose sacubitri valsartan with heart failure
NI Qiuming LIN Miao LI Weixin WANG Jun
Department of Cardiovascular Medicine，Wenzhou Central Hospital in Zhejiang Province，Wenzhou 325000，China
[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of low-dose sacubitri valsartan in patients with heart failure. Methods A total of 160 outpatient and inpatient heat failure patients in our hospital from November 2018 to June 2019 were selected and divided into observation group and control group according to random number table method，with 80 patients in each group.The observation group was given low-dose sacubitri valsartan on the basis of conventional drug treatment，while the control group was given full dose perindopril for treatment，with a course of 6 months.Symptom improvement，NT-probNP，LVEF，LVEDD，LVESD，6MWD，QOLS and side effects were compared between the two patients before and after treatment. Results There were on significant differences in general data results， NT- ProBNP，LVEDD，LVESD，LVEF，6 MWDS or QOLS before the treatment （P>0.05）. Six months after treatment， the treatment effect rate of the observation group was higher than that of the observation group （P<0.05）， while the NT-ProBNP and QOLS in the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. The LVEDD and LVESD of two groups after treatment was significantly lower than that before treatment （P<0.05）. After treatment，the difference between groups had no statistical significance （P>0.05）. However，the LVEF of the observation group was higher than that in the control group （P<0.05）. There were no statistically significant differences in the incidences of hyperkalemia，hypotension and angioedema between the two groups （P>0.05）. The incidence of dry cough in the observation group was lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion Small dose of sacubitri valsartan is effective in heart failure and has few side effects.
[Key words] Small dose; Sacubitri valsartan; Perindopril; Heart failure; Effect
心力衰竭是最常见的心血管疾病之一，几乎所有的心血管疾病如高血压、急性心肌梗死、心肌病、炎症、血流动力学负荷过重均可导致心力衰竭，其具有发病率高、死亡率高、再住院率高等特点，日益成为严重威胁人类健康重要问题之一。目前心力衰竭仍以药物治疗为主要手段，随着对心力衰竭认识的不断深入，治疗理念已从既往的纠正血流动力学紊乱转变为抑制神经内分泌系统的过度激活，改善心肌重构，提高生活质量，降低远期死亡率[1]。目前血管紧张素转化酶抑制剂（Angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（Angiotensin receptor blocker，ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂作为能改善长期预后的药物应该应用到每一例射血分数降低的心力衰竭患者的治疗中[2]。而最新的《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》推荐血管紧张素受体和脑啡肽酶抑制剂（Angiotension receptor and enkephalinase inhibitor，ARNI类）在纽约心功能Ⅱ～Ⅲ级，如能耐受ACEI或ARB，以ARNI替代ACEI/ARB，可进一步降低心力衰竭的发病率和病死率[3]。小剂量沙库巴曲缬沙坦与足剂量培哚普利心力衰竭对比的研究尚不多，本研究旨在比较小剂量沙库巴曲缬沙坦与足剂量培哚普利在心力衰竭患者中的疗效和副作用，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2018年11月至2019年6月我院门诊及住院心力衰竭患者160例，纳入标准为：（符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》心力衰竭的诊断标准[3];年龄>18岁;LVEF<40%;④纽约心功能分级（New York heart association，NYHA）Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：①对沙库巴曲缬沙坦或培哚普利过敏者;②恶性肿瘤患者;③孕妇及哺乳期妇女;④严重心脏瓣膜病患者;⑤血肌酐>225 μmol/L。
采用随机数字表法将160例患者分为观察组和对照组，每组各80例。对照组男45例，女35例;年龄43～97岁，平均（76.89±12.26）岁。观察组男43例，女37例;年龄47～79岁，平均（76.13±11.28）岁。两组一般情况、心功能分级、合并疾病方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究所有患者均签署知情同意书，并已通过本院医学伦理委员会伦理论证。
1.2方法
对照组予以速尿、醛固酮拮抗剂、β受体阻滞剂基础上加用培哚普利片[商品名：雅施达，施维雅（天津）制药有限公司，国药准字20034053]治疗，4 mg/次，每日1次，饭后服用，如能耐受2周后改为每天1次，每次2片，疗程为6个月。观察组在一般药物的基础上加用沙库巴曲缬沙坦缬沙坦[商品名：诺欣妥，诺华（北京）制药有限公司，国药准字H20170344]治疗，50 mg/次，每日2次，饭后服用，如能耐受，2周后改为100 mg/次，每日2次，疗程为6个月。两组患者治疗前2周内均未使用ACEI/ARB类药物。
1.3 疗效评定及观察指标
疗效评定标准[4]：治疗前后分别行NYHA心功能分级，显效：心功能改善Ⅱ级或以上;有效：心功能改善Ⅰ级;无效：心功能改善不足Ⅰ级或心力衰竭加重。总有效率=显效率+有效率。治疗前后分别测定两组患者的氨基末端B型利钠肽前体（NT-pro brain natriuretic peptide，NT-ProBNP）、左室射血分数（Left vetricular ejection fraction，LVEF）、左室舒张末径（Left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左室收缩末径（Left ventricular end systolic diameter，LVESD）、6分钟步行距离（6-minute walking distace，6MWD），采用NT-Pro-BNP测定试剂包化学发光法（美国罗氏公司生产）测定NT-ProBNP，使用彩色超声诊断仪（机器型号ViVidE95）测定LVEDD、LVESD，LVEF采用simpson法测定，6MWD采用6分钟步行试验测定，是指患者在病区封闭走廊内（长度30米）往返行走，记录行走距离，同时监测脉搏、血压、心率及血氧饱和度[5];（采用明尼苏达州心力衰竭生活质量量表[6]（Minnesota heart failure quality of life，MLHFQ）评定心力衰竭患者的生活质量评分（Quality of life score，QOLS），该量表共有21个条目，包括身体、情绪和其他3个领域。各个条目分0～5分计分。总分值越低代表患者生活质量越好;④统计两组患者的低血压、高钾血症、血管性水肿及干咳的发生率。
1.4统计学方法
采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计量资料均符合正态分布，采用均数±标准差（x±s）表示，治疗前后及组间比较采用t检验。计数资料采用[n（%）]表示，治疗前后及组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗后有效率比较
治疗后观察组与对照组显效率分别为42.50%和28.75%，总有效率分别为88.75%和65.00%，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 两组治疗前后NT-ProBNP、6MWD及QOLS比较
治疗后两组NT-ProBNP、6MWD及QOLS与治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.05），而治疗后两组之间比较NT-ProBNP、6MWD、QOLS比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。
2.3两组治疗前后心超指标比较
治疗后两组LVEDD、LVESD、LVEF与治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.05），而治疗后两组之间比较LVEDD、LVESD比较，差异无统计学意义（P>0.05），LVEF比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.4 两组患者副作用比较
两组低血压、高钾血症、血管性水肿发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），观察组干咳的发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
3讨论
近几年，随着我国人口老龄化加剧，心力衰竭的患病率呈逐年上升的趋势，而发病年龄逐步下降[7]。90年代后认识到神经内分泌激活对心肌重构、心力衰竭发生发展中的作用，提出神经内分泌阻滞成为治疗的新理念，即应用血管紧张素转换酶抑制剂（或血管紧张素受体拮抗剂）抑制RAAS系统，β受体阻滞剂阻滞交感神经系统激活、醛固酮拮抗剂醛固酮等作用，从而改善心力衰竭患者的预后，降低死亡率及延长生存期[8]。但尽管在规范化及标准的药物治疗下，心力衰竭的死亡率仍居高不下[9-11]。
2014年，神经内分泌调节药ARNI沙库巴曲缬沙坦片的PARADIGM-HF研究的公布，开启了神经内分泌调节治疗心力衰竭的新时代。沙库巴曲缬沙坦是首个脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂复合物。脑啡肽酶属于中性肽链内切酶，能催化多种肽链降解[12]。脑啡肽酶抑制剂能抑制利钠肽的降解，增强利钠肽对患者的有利作用，而缬沙坦可抑制血管紧张素受体，抑制肾素血管紧张素醛固酮（Renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）系統激活，抑制交感神经兴奋，减少心肌耗氧，抑制心肌纤维化及重构。而沙库巴曲缬沙坦作为复方制剂具有双重抑制脑啡肽酶和RAAS系统双重作用。PARADIGM-HF研究表明沙库巴曲缬沙坦能在依那普利的基础上进一步改善心力衰竭患者症状，延缓心力衰竭的进展，降低心力衰竭的死亡率和再住院率，提高生活质量[13]。培哚普利是第三代的非巯基ACEI类药物，在临床上应用比较广泛，既往研究表明培哚普利能改善心肌重构及血流动力学指标[14]。由于沙库巴曲缬沙坦疗效与剂量相关，指南[15]推荐应小剂量开始使用，2～4周逐渐加量，逐渐增加至200 mg，每日2次（400 mg/d），但由于经济、患者依从性、安全性等因素，沙库巴曲缬沙坦临床应用中存在起始剂量低、达靶剂量比例低等特点[16]，本研究主要对小剂量的沙库巴曲缬沙坦与足剂量的培哚普利疗效及安全性进行对比。
本研究结果显示，两组患者治疗后临床症状均明显改善，NT-ProBNP、LVEF、6MWD、QOLS指标明显改善，心力衰竭指标下降，LVEF、6MWD增加，QOLS下降（生活质量改善），且小剂量沙库巴曲缬沙坦效果更明显（P<0.05），这与既往牛潇玉等[17]研究的标准剂量的沙库巴曲缬沙坦研究相类似，证实小剂量沙库巴曲缬沙坦改善症状、增加活动耐量等方面仍优于足剂量的培哚普利。李科飞等[18]研究表明沙库巴曲缬沙坦治疗缺血性及非缺血性心力衰竭患者3个月后LVEDD、LVEF与治疗前无统计学差异，而本研究提示治疗6个月后LVEDD、LVESD观察组及对照组与治疗前均明显缩小（P<0.05），而治疗组间比较，差异无统计学意义（P>0.05），原因可能与观察期较短，而两者对心脏形态学改善需要更长的时间才能显现出来，也可能与研究设计纳入患者年龄较大，考虑肾功能下降及血压调节功能下降等因素，沙库巴曲缬沙坦剂量仅为200 mg/d，未达最大剂量有关。慢性心力衰竭的治疗不仅包括症状的改善，延长生存期，还包括生活质量的提高[19]，如何提高患者生活质量也是临床上亟需解决的问题。本研究中两组患者治疗后伴随症状改善，生活质量评分均明显降低，生活质量提高，而观察组更显著（P<0.05），证明小剂量沙库巴曲缬沙坦对改善心衰症状和提高生活质量更有优势。
沙库巴曲缬沙坦与培哚普利具有类似的副作用，如低血压、高钾血症、血管性水肿及干咳等。PARADIGM-HF研究显示沙库巴曲缬沙坦的副作用仅低血压的发生率高于依那普利（14.0% vs. 9.2%）[20]，但患者能耐受，很少因低血压退出研究，本研究中低血压发生率较低（5.00% vs. 6.25%），可能一方面研究设计中沙库巴曲缬沙坦与PARADIDM-HF研究相比劑量偏小，另一方面与入组患者血压平均水平均偏高[（133.40±21.51）mmHg vs. （133.70±20.52）mmHg]有关。两组患者的高钾血症、血管性水肿的发生率均不高，组间比差异较无统计学意义（P>0.05），显示良好的安全性。干咳作为ACEI类药物最常见的副作用，由于其抑制缓激肽的降解，而缓激肽的增多可引起咳嗽副作用的增加，沙库巴曲缬沙坦不抑制缓激肽的降解，故干咳的发生率明显减少，本研究结果中也得到证实，这与本人既往研究结果相一致[21]。
总之，新型抗心力衰竭药物沙库巴曲缬沙坦即使小剂量也能改善心肌重构，降低远期死亡率和再住院率，而且在改善心力衰竭症状、提高运动耐量及生活质量显著，而副作用小，耐受性良好。
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（收稿日期：2020-04-08）
