任小梅
[關键词] 手足口病;柯萨奇病毒;临床特征;特征分析
[中图分类号] R725.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2021）19-0156-04
Clinical characteristics analysis of hand，foot and mouth disease caused by coxsackievirus group A type 6
REN Xiaomei
Department of Infectious Diseases，Tai'an Maternal and Child Health Hospital，Tai'an 271000，China
[Abstract] Objective To understand the clinical features of coxsackievirus A6 （CV-A6）-associated hand， foot， and mouth disease （HFMD），to explore the clinical features of HFMD caused by different enteroviruses，and to provide a scientific basis for future HFMD prevention and control strategies. Methods The information on cases of CV-A6 HFMD diagnosed in the Department of Infectious Diseases of our hospital from 2018 to 2019 was collected by retrospective investigation and research method. According to different ages，the patients were divided into the infant group，preschool group，and school age group. The clinical characteristics and auxiliary examinations of the 3 groups were analyzed and compared. Results In the statistically significant differences in exudation clinical manifestations of the three groups，84.86% of the children were accompanied by fever. The incidence of fever，multi-site rash，and polymorphic rash in the infant group were higher than those in the preschool and school-age groups. The difference in polymorphic rash among the three groups was statistically significant （χ2=7.316， P=0.026）. The school-age group was prone to have digestive associated symptoms. The preschool group was prone to have respiratory associated system. The infant group was prone to have clinical manifestations of nervous system involvement. The onychomadesis rate of this group was slightly higher than that of the preschool group and the school age group. The differences in respiratory symptoms between the two groups were statistically significant （χ2=6.821， P=0.033）. The incidence of elevated white blood cells （38.46%） was the highest in the school-age group. The incidence of elevated CRP （56.90%） was the highest in the preschool-age group. The infant group was prone to have abnormal myocardial enzyme spectrum. And the school-age group was more likely to have an abnormal liver function enzyme spectrum. The 23 cases of chest radiographs with exudation were all infants. The chest radiographs among the three groups showed there were statistically significant differences in exudation （χ2=13.896， P=0.001）. Conclusion The clinical characteristics of CV A6 HFMD are different in different age groups. The infant group is more severely ill than the preschool and school-age groups. In clinical practice，more attention should be paid to the changes in the condition of children in this age group.
[Key words] Hand，foot and mouth disease; Coxsackievirus; Clinical features; Feature analysis
2008年在芬兰首次报道以后期脱甲为主要特征的HFMD病例，检测发现CV-A6型为其主要的病原体。之后在法国、美国和中国相继报道的HFMD病例中，CV-A6型感染比例逐渐增多。我国自2013年起HFMD病原体出现较大的波动，CV-A6型逐渐成为优势株。CV-A6型感染所致的HFMD皮疹分布广泛，形态多样，难以与水痘、麻疹等疾病鉴别，临床容易漏诊和误诊，导致疾病扩散流行，造成严重的经济和社会负担，严重危害儿童健康。本研究回顾性对比分析我院2018年1月至2019年12月在感染科收治的确诊病毒类型为CV-A6型HFMD患儿病例，按照年龄进行分组，分析比较CV-A6感染HFMD病例在不同年龄段之间的临床特点和辅助检查结果，从而进一步了解CV-A6型HFMD的特点，为HFMD的防治及诊断提供依据。
1资料与方法
1.1 一般资料
选择2018年1月至2019年12月在泰安市妇幼保健院感染科住院的，且病原学确诊为CV-A6型HFMD的患儿，共纳入284例，无危重病例及死亡病例，男160例，女124例，平均年龄（2.24±0.51）岁。284例患儿发病时间多集中在每年的8、9月份，春季6例，夏季144例，秋季132例，冬季2例;其中2018年227例，2019年57例。輕症278例（97.89%），重症6例（2.11%）。
284例患儿按年龄段分为三组：婴幼儿组（≤3岁），学龄前期组（3～6岁），学龄期组（>6岁）。婴幼儿组（≤3岁）213例，男125例，女88例;学龄前期组（3～6岁）58例，男30例，女28例;学龄期组（>6岁）13例，男5例，女8例。三组性别构成比较差异无统计学意义（χ2=2.668，P=0.263）。
研究对象HFMD诊断标准：参照中国卫生部制定的2018年版《手足口病诊疗指南》[1]。脱甲定义为患儿手指或脚趾出现甲从近端甲皱襞分离，从而导致1个或1个以上全甲脱落[2]。
研究对象的纳入、排除标准：①2018年1月至2019年12月在泰安市妇幼保健院感染科住院的HFMD临床诊断病例;②病原学确诊为CV-A6型HFMD核酸检测阳性的患儿;③排除检出2种及以上病毒感染情况;④年龄不超过14周岁;⑤排除合并呼吸道感染、消化道感染、先天性疾病、甲外伤、甲周炎等的患儿;⑥在并发症和后遗症情况比较时，排除随访失败的患儿;⑦全部住院资料完整。
1.2方法
通过比较CV-A6型HFMD不同年龄段三组间患儿其临床表现在发热情况、皮疹的特点、其他系统的伴随症状及脱甲的情况及患儿入院后辅助检查中的白细胞计数及C反应蛋白、心肌酶、肝功酶谱、胸片、脑电图的结果，进一步了解不同年龄段CV-A6型HFMD患儿的临床特点。
手足口病肠道病毒检测方法：根据患儿的配合程度及病情特点，采取不同的拭子采集方法。肛拭子采集：棉拭子轻轻插入患儿肛门，左右转动数下后拔出。咽拭子采集：嘱患儿禁食水2～3 h，棉拭子采集鼻咽深部分泌物后拔出。疱液拭子采集：较大疱疹患儿，用1 mL注射针头将其刺破，棉拭子采集其疱疹内的疱液。所采集的标本，保持于-20℃冰箱储存，保存在4℃环境中送检。所有采集的拭子标本进行常规处理，通过Trizol对标本中的RNA进行提取，并通过实时荧光定量聚合酶链反应（Polymerase chain reaction，PCR）法对核酸中的病毒进行检测。检测仪器产自美国ABI荧光定量PCR仪，型号为Stepone Plus，采用北京金豪生物科技有限公司的荧光定量聚合酶链反应试剂盒进行肠道病毒检测。
1.3观察指标
①患儿一般资料：姓名、性别、年龄、住址、住院号、联系电话、入院时间;②临床资料：感染病毒的型别、发病时间、临床表现（发热、皮疹、其他系统的临床表现、实验室检查结果、住院天数）;③结局：痊愈、好转、死亡;④随访资料：并发症和后遗症。
我院感染科常规对出院的所有HFMD患儿在出院2周后电话随访1次，其中对有并发症或后遗症的患儿随访至急性感染期后8周或以上。随访项目包括并发症（脱甲、脱皮）和后遗症（肢体瘫痪、癫痫、肢体抖动等）。其纳入284病例中，共失访6例。
出院结局的判断标准：痊愈：急性感染期后所有临床症状完全消失;好转：急性感染期后临床症状逐渐消失，但未完全消失;死亡。
1.4统计学方法
采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2或Fisher精确概率法。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1临床表现比较
2.1.1发热 不同年龄段三组中婴幼儿组发热率（86.38%）最高，随着年龄段增高，发热率逐渐降低，三组间及任意两组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.1.2 皮疹 全部病例均有皮疹，皮疹发生的部位多见于手足及臀部，如其他部位伴发皮疹，即为多部位皮疹，如躯干、口周、四肢等;皮疹形态有斑丘疹、丘疹、疱疹等，如存在两种形态以上的皮疹，即为多形态皮疹。
婴幼儿组多部位皮疹及多形态皮疹的发生率均高于学龄前期组和学龄期组，三组间多形态皮疹差异有统计学意义（χ2=7.316，P=0.026），但三组间多部位皮疹差异无统计学意义（P>0.05）。婴幼儿组/学龄前期组多部位皮疹差异有统计学意义（χ2=4.639，P=0.042），婴幼儿组/学龄期组多形态皮疹差异有统计学意义（χ2=3.736，P=0.034）。见表1。
2.1.3 伴随症状 手足口病患儿常伴有其他系统的临床表现，其临床中伴随症状多见于消化系统、呼吸系统及神经系统，消化系统表现常有恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，呼吸系统表现常有流涕、咳嗽等，神经系统表现常有易惊、肢体抖动、头痛、嗜睡等。该研究中，我们比较了CV-A6型HFMD的不同年龄段患儿在这三个系统中出现的伴随症状。
学龄组易出现消化系统伴随症状，学龄前期组易出现呼吸系统伴随症状，而婴幼儿组出现神经系统伴随症状的发生率（35.68%）最高，三组间呼吸系统伴随症状差异有统计学意义（χ2=6.821，P=0.033）。婴幼儿组/学龄期组神经系统伴随症状差异有统计学意义（χ2=3.434，P=0.036）。见表1。
2.1.4 治疗结果及随访 纳入的284例患儿给予对症治疗后，均达临床治愈出院。脱甲的随访，三个年龄段患儿均有出现脱甲的症状，其中婴幼儿组的脱甲率（18.10%）最高，但三组间和任意两组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2 辅助检查比较
2.2.1 白细胞计数及CRP升高 白细胞升高定义：≤1岁以白细胞>12×109/L，>1岁以白细胞>10×109/L。CRP>8 mg/L为升高。学龄期组出现白细胞升高的发生率（38.46%）略高于婴幼儿组和学龄前期组，学龄前期组CRP升高，发生率（56.90%）略高于婴幼儿组，但两组均明显高于学龄期组。三组间及任意两组间白细胞及CRP升高差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.2.2 心肌酶谱、肝功酶谱异常 婴幼儿组出现心肌酶谱异常的患儿最多，学龄期组出现肝功酶谱异常的患儿最多，学龄前期组出现心肌酶谱和肝功酶谱异常的患儿均最少[1]。三组间及任意两组间心肌酶谱和肝功酶谱异常，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.2.3 胸片示渗出 只有婴幼儿组出现胸片提示渗出，学龄前期组、学龄期组两组均未出现胸片提示渗出的病例，三组间比较，差异有统计学意义（χ2=13.896，P=0.001）。见表2。
2.2.4 脑电图提示存在慢波 婴幼儿组与学龄前期组脑电图提示慢波的发生率基本相同，三组间及任意两组间比较均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
3讨论
2008年芬兰首次暴发了以CV-A6型为主的HFMD后，2011年日本、西班牙、美國等国相继出现了CV-A6型HFMD大暴发，2013年以后我国多地亦开始出现CV-A6型HFMD，且后5年在国内不同地区呈上升趋势[3-4]。
不同毒株引起的HFMD在临床表现上略有不同，与以往优势株EV71、CV-A16型HFMD感染相比，CV-A6型HFMD的临床表现主要为发热、皮疹和脱甲[5]。CV-A6型HFMD引发的皮疹范围较广，除手、足、口外，还波及面部、臀部、四肢和生殖器，部分皮疹伴有明显痒感或痛感，皮疹消退后部分患儿出现脱皮或脱屑[6]。CV-A6型HFMD引起的皮损严重、形态多样，且疱疹多见，甚至出现大疱疹等特殊皮疹表现，部分患儿可同时伴有手足的神经血管性水肿，这与芬兰、美国等地报道类似[7]。Huang等的相关研究显示CV-A6型HFMD约有54%的病例会形成>1 cm的大疱疹，而其他肠道病毒手足口病例，约有25%出现大疱疹[8]。因此，CV-A6型HFMD感染导致皮肤损害的程度更为严重。此外CV-A6型HFMD除能感染3岁以下婴幼儿外还可感染成人，重症患者可出现病毒性心肌炎和神经系统症状[9]。
泰安地区2015年和2017年手足口病以EV-71型为主[10]。2016年和2019年手足口病以CV-A16型为主[11]，2018年和2020年，手足口病以CV-A6型为主。本研究显示，CV-A6型HFMD发病主要在夏季的8、9月份，这与2012年泰国的HFMD监测显示CV-A6型HFMD高发季节为6～8月略有不同[12]。不同国家和地区CV-A6型HFMD感染发病高峰时间的差异是源于生物特征不同，还是由遗传表型所致，值得进一步研究。
本资料中，在临床表现方面，84.86%的患儿伴有发热，其中婴幼儿组发热率最高，且同时在多部位皮疹及多形态皮疹的发生率也高于学龄前期组和学龄期组，与张楠等报道的有所相同[13]，提示婴幼儿感染CV-A6型HFMD往往病情较学龄前期组和学龄期组重。三组间仅在多形态皮疹上有差异。在伴随症状上，学龄期组更易出现消化系统伴随症状，学龄前期组更易出现呼吸系统伴随症状，而婴幼儿组更易并发神经系统受累，再次提示婴幼儿患者更易出现重型HFMD。三组间仅在呼吸系统伴随症状存在差异。感染HFMD肠道病毒后，部分病毒可影响甲母质，导致一种急性无痛性非炎症性疾病的甲脱落，一般症状较轻，并可自愈，无需治疗。HFMD引起的脱甲，平均时间为感染后6周[14]，本组数据中，三个不同年龄段CV-A6型HFMD患儿均出现脱甲的情况，284例中有6例失访者，其中有17.25%的患儿出现脱甲，脱甲率明显低于何鑫等[15]报道，其中婴幼儿组的脱甲率最高。
辅助检查比较，学龄期组白细胞及CRP升高发生率相同，婴幼儿组及学龄前期组CRP升高较白细胞升高多见，且CRP升高较学龄期组发生率高，但白细胞升高发生率低于学龄前期组[2]，与张楠等[13]报道的有所不同[13]。婴幼儿组出现心肌酶谱异常的患儿最多，学龄期组出现肝功酶谱异常的患儿最多，学龄前期组出现心肌酶谱和肝功酶谱异常的患儿均最少[3]。临床中发现，手足口病患儿常伴有肺部渗出，轻症患儿以少许渗出为主，极个别重症及危重症患儿以大片渗出为主，入院后胸片提示有渗出者，只出现在婴幼儿组，其余两组均未出现。手足口病患儿存在中枢神经系统受累时，脑电图常可存在慢波，本研究中婴幼儿组及学龄前期组的发生率基本相同，略高于学龄期组，这与前边比较的神经系统受累后出现临床症状是基本一致的，三组间仅在胸片示渗出比较中存在差异。
本研究显示，CV-A6型HFMD中的婴幼儿易出现发热及神经系统受累的临床表现，其皮疹的程度及皮损均较学龄前期和学龄期组重，辅助检查上更容易出现心肌酶谱异常、胸片的渗出及脑电图出现慢波，后期出现脱甲的几率也高，故临床中对该年龄段患儿的病情变化应更加重视。学龄前期患儿常伴有呼吸系统症状及CRP升高。学龄期患儿常伴有消化系统症状，也易出现白细胞计数升高及肝功酶谱异常。通过比较进一步对CV-A6型HFMD的临床特征有了更多的了解，从而帮助临床医生通过临床特征进行早期识别不同HFMD，进而提升临床医生与医患的交流、对病情评估及疾病的转归的了解。
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（收稿日期：2020-11-12）
