潘锋
当前全球糖尿病形势十分严峻。2018年5月4日于北京举行的“2018中国脑卒中大会”上，福建医科大学附属第一医院院长、中华医学会糖尿病学分会常委杨立勇教授在接受记者采访时表示，高血糖是脑卒中的独立危险因素，应重视卒中患者的血糖管理，通过多学科联合筛查干预，降低糖尿病患者卒中风险。
高血糖往往恶化卒中结局
楊立勇教授首先介绍说，我国是糖尿病大国，糖尿病是卒中最常见的危险因素之一，因此我国也是卒中高发国家，2010年我国年龄标化卒中发生率大于336.3/10万。糖尿病和卒中都会引发各种并发症和后期临床事件。我国卒中复发率高，危害大，中国国家卒中登记中心（CNSR）一项入组11560例缺血性卒中患者复发风险的一年随访研究结果显示，我国男性卒中复发率为16.4%，女性卒中复发率为19.9%，卒中复发显著增加了患者的死亡风险。同时一项纳入286例急性脑卒中住院患者、旨在评估急性脑卒中患者中葡萄糖代谢紊乱发生情况的研究显示，脑卒中患者合并糖代谢异常的比例高达60%以上。另一项纳入200例急性脑卒中住院患者，根据ADA糖化标准筛查葡萄糖代谢情况，旨在评估急性脑卒中患者未确诊和治疗不足的高血糖的发生率的研究显示，8%～20%的卒中患者存在糖尿病病史；16%～24%存在未确诊糖尿病的情况。
杨立勇教授介绍了《柳叶刀》（Lancet）发表的一项评估男性和女性患者中糖尿病对卒中风险影响的系统性综述和荟萃分析研究，结果显示，糖尿病显著增加患者卒中风险。多项研究都支持糖尿病是已知的首发卒中风险因素，与卒中复发密切相关。他还表示，由于糖尿病病程无法逆转，因此糖尿病病程越长，出现血流动力学紊乱、血管壁毁损、动脉粥样硬化病变的几率就越高，卒中风险也就越大，糖尿病发生卒中风险明显高于非糖尿病患者。此外，来自2003～2008年1070家美国医院的415926例缺血性卒中患者的研究数据显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者容易合并高血压、血脂紊乱、颈部血管狭窄等脑血管病危险因素，发生合并症的比例更高；同时有研究显示，糖尿病增加缺血性卒中的患病风险达2～5倍，糖尿病增加短暂性缺血性发作的患病风险达10倍。奥地利一项卒中急性期患者糖代谢异常流行病学调查研究结果显示，与血糖正常人群相比，糖尿病导致感染发生率明显增加。
杨立勇教授说，大量的基础和流行病学研究证实，糖代谢异常如糖尿病、空腹血糖受损（IFG）和糖耐量减低（IGT）等与脑血管病存在着密切联系。高血糖通过调节酸中毒、自由基生成、炎症介质等增加了卒中的发生率并恶化了卒中患者的临床结局。长期高血糖使血管壁弹性减弱，硬度增加，影响到血管内皮功能和微循环功能，影响到梗死区侧支循环并使脑梗死面积扩大，因此糖尿病患者发生卒中的危害更大，预后也更差。高血糖在脑卒中发生中的主要作用是导致血管内皮细胞功能异常，血栓形成导致卒中。高血糖致血管功能障碍的相关机制包括：氧化应激、胰岛素抵抗、血管内皮功能紊乱，炎性细胞粘附及转移，胆固醇逆向转运，微血管功能紊乱等。
杨立勇教授说，高血糖增加了卒中患者的心脑血管病死亡风险，破坏血脑屏障，增加了出血和卒中复发风险，延缓了卒中后神经功能恢复，导致患者预后不良并增加梗死灶体积和感染等并发症风险。一项纳入846例缺血性卒中患者的有关糖尿病与脑卒中后心血管事件相关研究结果显示，卒中患者心血管事件风险增加2.11倍；同时，卒中合并高血糖增加患者出血风险。2009年，一项前瞻性多中心研究共纳入1098例卒中患者，其中296例伴有院内高血糖，研究结果显示，血糖增高时卒中患者的症状性颅内出血风险增加，表明高血糖是出血性卒中患者症状性颅内出血的独立预测因子。澳大利亚一项针对卒中后持续性高血糖与梗死灶增大和不良临床结局的研究发现，高血糖组患者梗死灶体积明显高于正常血糖组，卒中合并高血糖患者梗死灶体积增加。高血糖还会加重卒中病情，延缓恢复。奥地利一项卒中急性期患者糖代谢异常流行病学调查研究显示，与血糖正常的人群相比，糖尿病导致卒中预后不良。一项评估卒中复发因素的研究显示，9.1%的卒中复发可归因于糖尿病。糖尿病所致高血糖、胰岛素抵抗、高血压、血脂代谢异常、氧化应激异常、凝血机制异常等是糖尿病并发症常见的发病机制，这些发病机制也导致糖尿病患者容易发生脑卒中，对卒中的发生和转归产生重要的影响。
此外，高血压、血脂异常等多种因素也促进卒中发生。众多研究证实，合并高血压的糖尿病患者卒中发病率更高；在2型糖尿病患者中，降压治疗可显著降低卒中风险，无论是初发还是复发性卒中，血管紧张素转换酶抑制剂和钙拮抗剂的效果比较显著。约50%的糖尿病患者合并血脂异常，高甘油三脂血症等都是构成导致动脉粥样硬化的病理改变，对糖尿病患者合并大出血贡献巨大。有研究显示，胰岛素抵抗是卒中的独立危险因素；PROactive研究显示，胰岛增敏剂吡格列酮可使糖尿病患者卒中风险降低19%，使卒中复发风险降低41%。糖尿病时机体纤溶系统被抑制；血液黏度增加，出现高凝、高脂、高黏状态，血流不畅、血流缓慢容易血栓形成。糖尿病不利于卒中早期康复。糖尿病卒中患者住院时间更长，出院时行动能力更差，住院死亡风险更高，复发风险更高。
控制血糖可改善卒中预后
杨立勇教授说，近年来多个研究显示，多因素强化干预，控制血糖，可降低卒中发生风险，国内外多个卒中防治相关指南具有重要指导意义。
Steon-2研究提示，通过7.8年随访，发现多因素干预的强化治疗包括非致死性卒中等主要心血管事件都明显下降。一项纳入了19项RCT研究、旨在评估多因素强化能否降低T2DM卒中风险的荟萃分析结果显示，可降低入组人群T2DM的卒中风险。其他相关研究显示，对糖尿病患者进行规范化降糖治疗可降低75%的心血管事件发生率，对于糖尿病合并持续微量蛋白尿的患者给予降糖、降压及抗凝等综合治疗，可将心血管事件发生率降低41%。
杨立勇教授说，控制血糖可改善卒中预后，对于缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理，《中国急性期缺血性脑卒中诊治指南2014》强调：当血糖高于 10mmol/L时，可给予降糖治疗并应加强血糖监测，血糖值可控制在7.7mmol/L～10mmol/L，急性期首选胰岛素治疗。如血糖值低于3.3mmol/L时，可给予10%～20%葡萄糖口服或注射治疗，以达到血糖正常。
杨立勇教授强调了预防低血糖的重要性。低血糖对脑细胞的主要影响：一是减少脑细胞能量供给。大脑本身没有糖原储备，不能利用游离脂肪酸，且酮体生成需要一定的时间，因此十分依赖于血糖。二是导致大脑神经损害。低血糖时机体会释放异常兴奋因子，抑制脑细胞线粒体功能，过度氧自由基的释放都会损害脑神经细胞，低血糖引起的神经损害取决于低血糖的程度、持续的时间和机体的反应性。三是脑组织敏感性高，耐受性差，短时间内就会受到损害。低血糖所导致的血葡萄糖水平降低可直接或通过间接激活交感肾上腺反应，触发一系列包括血流动力学改变、电生理学、前血栓状态形成、促炎症与动脉粥样硬化等的心血管效应，增加心血管事件和死亡风险。
降糖降压有助防止糖尿病肾病
在“2018中国脑卒中大会”上，火箭军总医院李全民教授在题为“糖尿病肾病与卒中”的报告中介绍说，传统的糖尿病肾病的观念是高血糖导致肾小球病变，突出特点是出现蛋白尿。糖尿病肾病（DN）主要仅依赖白蛋白的排量来诊断和分型，因此，2007年美国肾脏病基金会（NKF）/慢性肾脏病临床实践指南（KDOQI）建议用糖尿病肾脏病（DKD）取代DN。临床上半年测3次微量白蛋白，2次阳性可诊断糖尿病肾病并可以开始治疗，但要排除尿路感染、酮症等因素。然而临床上很多的DN患者，尽管肾小球滤过率（GFR）降低了但并未出现蛋白尿，尿微量蛋白也是阴性的，这与传统的糖尿病肾病定义不相符。2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）的CKD诊断标准则改为，满足肾损伤标志和GFR下降其中任何一项指标持续超过3个月即可诊断为CKD，因此糖尿病肾病可分为两类：一类是经典的糖尿病肾病，以蛋白尿为特征，一般伴发视网膜病变，病理改变主要是肾小球病变；另一类是尿蛋白阴性的糖尿病肾病，主要表现是GFR<60 ml/min，蛋白尿常阴性，无视网膜病变，常为肾小管、肾间质、肾血管病变。此类患者GFR下降一般比较慢，老年患者居多，女性多见。临床上，第二类的糖尿病肾病比经典的糖尿病肾病更为常见，但目前临床上关注和研究得更多的还是病情进展更快的经典的糖尿病肾病。
李全民教授指出，降糖、降压对防止糖尿病肾病患者的终末期肾衰竭和心血管疾病均有很好的效果。血糖控制方面，对于糖尿病肾病患者相较于一般的糖尿病患者其控制目标要放宽，血压目标为<140/90 mm Hg，建议血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）再治疗。对于血压正常微量蛋白尿阳性的患者，KDOQI工作组建议在无不良反应和不良事件的情况下逐渐至降压治疗允许的最大剂量。另外ARB对白蛋白尿和肾脏结局的作用依赖于膳食中钠的摄入。RENAAL研究显示，RAS（肾素-血管紧张素系统）阻断剂对糖尿病肾病患者肾脏和CVD预后有益处；另外，其他的一些相关研究如LEADER研究也证实GLP-1RA对肾脏有一定保护效应，GLP-1RA肾脏事件风险显著降低22%；EMPA-REG研究证实SGLT2抑制剂恩格列净降低白蛋白尿并减少肾脏和心血管风险，可显著降低临床相关肾脏事件风险；CANVAS研究显示，卡格列净延缓白蛋白尿进展并减少肾脏复合终点风险。
李全民教授说，有研究显示，糖尿病肾病发生大血管并发症的患者往往多于微血管并发症的患者。中度CKD患者发生心血管事件多于进展为终末期肾病（ESRD）的患者，蛋白尿和CV疾病密切相关，肾病进展增加心血管事件和死亡风险。CVD是导致NDD患者死亡的主要原因，其中大约一半是卒中所致。大庆糖尿病队列研究纳入了1986年大庆市519例糖耐量异常（NGT）者和577例糖耐量减低（IGT）者，对糖耐量减低者给予生活方式干预，调查该队列23年间首次心血管事件（心肌梗死、卒中）和死亡情况。这项对糖尿病和糖尿病前期进行干预可降低脑卒中的发病率及相关死亡率的研究结果显示，对糖耐量异常的患者进行生活方式干预可以将心脑血管病死亡率降低约8%，全因死亡率降低约10%，糖尿病发生率降低约17%。该研究显示，我国糖尿病人群死亡的主要原因是心血管疾病，而其中一半是卒中引起的，因此，预防糖尿病肾病患者的卒中风险是临床医生面临的重要课题。
建立多学科联防机制
杨立勇教授说，降低脑卒中发病率、复发率、致残率、死亡率，关键是要做好卒中三级预防。卒中一级预防的目标人群是全人群、特别是具有脑卒中危险因素的人群如糖尿病人群，以达到预防危险因素的产生和减少发病的目的。卒中二级预防的目标人群是发生过一次或多次卒中的患者，目的是预防或降低卒中再发风险。卒中三级预防的目标人群是脑卒中后的患者，通过加强康复护理等防止病情加重和死亡。做好卒中三级预防要建立多学科联合筛查模式，在心血管科、内分泌科等相关科室开设脑卒中一级预防筛查门诊，通过开设“一站式”综合门诊对合并多系统慢性病的老年卒中或高危患者，以避免专科的片面性，达到个体化治疗和改善预后的目的。
杨立勇教授认为，多学科联合筛查及干预脑卒中高危人群的优势在于，一是多学科联合进行脑卒中筛查，确保了患者尤其是高危患者能得到全面、客观的综合评估。二是多学科联合进行脑卒中高危人群的干预、治疗充分体现了以患者为中心的治疗理念。三是建立在脑卒中筛查和干预平台上的多学科合作促进了相关学科的共同发展，培养了大批学科骨干。
杨立勇教授介绍，大量临床实验证实，糖尿病患者通过调脂、降压、抗血小板等多因素干预，能够降低卒中风险。多学科联合筛查及干预包括生活方式干预、降糖、降压、降脂、抗血小板治疗等。戒烟可降低胰岛素抵抗患者卒中的再发风险。降糖方面，如无显著低血糖或其他治疗相关不良反应，部分患者可采取较严格的HbA1c<6.5%的控制目标，包括糖尿病病程较短，仅接受生活方式改变或二甲双胍治疗，预期寿命较长或无显著CVD患者，非妊娠成人糖尿病患者HbA1c应<7%，与美国ADA建议基本一致。降压方面，美国ADA建议糖尿病合并高血压患者的血压控制目标是收缩压<140mmHg，舒张压<90mmHg。对于卒中高危患者，较低的收缩压和舒张压目标分别<130mmHg和80mmHg也许能够获益。糖尿病患者使用CCB类降压药可降低卒中风险，但有资料显示β受体阻滞剂则有增加卒中风险的可能。降脂方面，多版指南均明确指出，2型糖尿病患者血脂异常患病率增高，导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险升高，使用他汀类药物能降低糖尿病患者的ASCVD风险。抗血小板治疗方面，心血管风险增加的1型或2型糖尿病患者，可考虑阿司匹林治疗。
杨立勇教授最后说，卒中是我国糖尿病患者心血管病最常见的临床结局，高血糖是卒中的獨立危险因素，卒中患者合并糖尿病显著增加死亡。应重视卒中患者的血糖管理，多学科联合防治，多因素干预有助降低减少糖尿病卒中发生风险。
专家简介
杨立勇，教授、主任医师、博士生导师。现任福建医科大学附属第一医院、第一临床医学院院长，福建省皮肤病性病防治院院长；系中华医学会糖尿病学分会常务委员、中国医师协会内分泌代谢科医师分会常务委员、中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会常务委员、美国糖尿病学会会员。主持国家自然科学基金、中华医学会基金、福建省重点科研项目等课题多项，参与撰写10余部国家糖尿病防治指南和共识等，主编和参编《内科学》等专著10余部。
