何林蓉
【摘 要】：炎性肌病患者存在IL-6表达异常，病理状态下肌肉中IL-6可能主要由浸润的单核巨噬细胞产生。IL-6可能通过JAK/STAT通路调控卫星细胞的增殖分化，影响肌肉代谢导致肌萎缩，拮抗IL-6/STAT通路的治疗可能在肌病治疗中有效。
【关键词】：IL-6;炎性肌病;肌萎缩;卫星细胞
Abstract：Abnormal expression of IL-6 was observed in inflammatory myopathies. IL-6 was mainly expressed by infiltrating monocytes and macrophages. IL-6 can modulate the proliferation and differentiation of satellite cell through JAK/STAT pathway， and interfere protein metabolism thus lead to muscle atrophy. Treatment target IL-6/STAT pathway may be useful in myopathies.
Key words： IL-6; inflammatory myopathy; muscle atrophy; satellite cell
【中图分类号】R592【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2019）06-03--01
白细胞介素6（IL-6）是一种多功能的细胞因子，通过传统及反式信号转导两种途径结合IL-6受体（IL-6R），下游主要激活JAK/STAT信号通路，参与炎症反应及免疫应答[1]。研究发现肌炎患者血清IL-6水平显著高于对照组[2]，在肌肉组织中也发现IL-6表达上调。皮肌炎合并快速进展性间质性肺炎的患者血清IL-6水平显著高于对照组[3]，可能与不良预后相关。在临床中也发现部分肌炎患者对IL-6受体单抗治疗反应好，故而探究IL-6在肌炎发病机制中的作用具有潜在临床价值，本文就可能的机制作综述。
一 生理及病理状态下肌肉中IL-6的表达
骨骼肌在运动后可释放IL-6，故而IL-6也被认为是一种肌肉因子，肌肉同时也是IL-6的作用靶组织。IL-6是首个被发现在运动后分泌到血液的肌肉因子，IL-6水平与运动时间及运动的肌肉量相关。生理状态下，3小时的运动刺激后骨骼肌IL-6表达是基础状态的22倍，休息后迅速恢复到基础水平[4]。运动后IL-6升高并不是因为肌肉损伤诱导的炎症反应，研究也证实升高的IL-6并不是来源于免疫细胞或肝脏，收缩的肌细胞本身是IL-6的来源[5]。病理状态下肌肉中IL-6表达会改变，损伤再生的肌肉中IL-6可由浸润的巨噬细胞、中性粒细胞和卫星细胞产生。在肌肉损伤/修复的小鼠模型中，肌肉中IL-6表达上调，主要由浸润的单核巨噬细胞产生，活化下游JAK/STAT3通路，促进巨噬细胞的迁移及成肌细胞的增殖[6]。在C蛋白诱导的小鼠肌炎模型中也证实上调的IL-6主要由巨噬细胞表达，敲除IL-6的小鼠注射C蛋白后5只小鼠中仅1只诱导出很轻的肌炎，而IL-6R单抗治疗可减轻C蛋白诱导肌肉组织炎症，提示IL-6可能参与C蛋白诱导的肌炎的发病[7]。在培养的人成肌细胞中加入前炎症因子IL-1β或TNFα可诱导产生IL-6[8]，故而浸润的炎症细胞可能还通过产生其他诱导IL-6的前炎症因子进而间接促进IL-6表达。
二 IL-6参与调控肌肉萎缩
病理状态下持续IL-6升高可能与肌肉萎缩相关。健康人输注相当于长期剧烈运动后水平的IL-6可轻度增加净蛋白分解，降低肌肉蛋白转换及血氨基酸水平[9]。向小鼠输注低剂量的IL-6对肌纤维大小及重量没有显著影响，然而大剂量的IL-6可以显著降低肢体肌肉重量[10]。Haddad等[11]通过对大鼠肌肉局部输注相当于人运动后水平的IL-6，发现实验组肌肉蛋白含量减少，IL-6/ STAT通路上的STAT3磷酸化上升、SOCS3表达上调，而生长因子及IGF-1通路相关的S6K1、STAT5蛋白磷酸化下降，提示IL-6可能调控生长因子及IGF-1通路影响合成代谢进而参与肌肉萎缩。Tsujinaka等[12]发现IL-6转基因鼠肌肉重量低于对照组，过表达IL-6的转基因小鼠10周龄时就表现出严重的肌萎缩，溶酶体cathepsins B表达上调，泛素mRNA表达上调，而IL-6R单抗治疗可逆转这种改变，提示IL-6可能通过泛素蛋白酶体系统及溶酶体系统增加蛋白降解，促进肌肉萎缩，IL-6R单抗可能有治疗价值。
三 IL-6/STAT通路影响卫星细胞增殖分化
在肌纤维的基底膜及肌膜间存在卫星细胞，仅占肌细胞核的2～4%，但对于肌肉的损伤修复及再生具有重要作用。卫星细胞的激活、增殖及分化由一系列复杂的成肌调控因子（MRF）调控，其中Myf5及MyoD对于成肌定向具有重要作用，而MRF4和myogenin对于终末分化有重要作用。转录因子Pax7是卫星细胞的标记，是协调MRF表达的关键蛋白。卫星细胞激活后表达MYOD及MYF5，一部分衛星细胞Pax7表达下调、myogenin从头表达，分化为肌细胞进而融合形成新的肌纤维。一部分卫星细胞不进入分化程序，下调MyoD及MYF5，自我更新增殖，维持卫星细胞储备池[13]。
Price等[14]发现随着小鼠年龄的增加，卫星细胞数量减少，全基因组测序发现不同年龄组差异表达基因富集于JAK/STAT信号通路。通过PCR验证发现JAK/STAT通路的靶基因在老年组表达上调，且pSTAT3蛋白水平升高。在体外培养肌纤维中通过siRNA阻断JAK2或STAT3，发现PAX7阳性卫星细胞数量增多，而PAX7-/MyoD+的分化细胞数量减少。在CTX诱导的肌肉损伤再生模型小鼠，通过局部肌肉注射JAK/STAT通路抑制剂发现肌肉卫星细胞数量增加。Tierney等[15]发现肌肉损伤后卫星细胞参与修复的过程中STAT3一过性磷酸化，且与MyoD1表达相关。体外卫星细胞培养发现IL-6刺激促进STAT3及MyoD1 mRNA表达上调，而阻断STAT3后，MyoD1、myogenin表达均下调，影响卫星细胞的终末分化，这提示IL-6介导的卫星细胞向前体细胞分化依赖STAT3。进一步的模型小鼠体内试验证实，在卫星细胞中敲除STAT3不会打破正常肌肉中卫星细胞的静止状态，肌肉损伤后观察5天及25天时PAX7阳性细胞数量增加，但分化融合受影响。上述研究提示IL-6/STAT3信号通路可能促进卫星细胞向肌细胞分化，抑制卫星细胞自我更新增殖，持续的STAT3活化可能介导卫星细胞耗竭，周期性的应用IL6/STAT3抑制剂可能有助于增加卫星细胞数量，促进肌肉修复。
綜上，病理状态的肌肉中IL-6高表达，可能主要由浸润的单核巨噬细胞产生，通过JAK/STAT通路调控卫星细胞的增殖分化，影响肌肉的损伤修复，同时可能促进分解代谢和蛋白降解导致肌肉的萎缩，拮抗IL-6/STAT通路的治疗可能有效，但还有待更多的临床和基础研究来证实。
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