唐小玲 张琼
【摘 要】随着全球糖尿病患者患病率的逐年增高，糖尿病相关并发症也与日俱增，已成为严重威胁人类健康的危险疾病。糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy）是糖尿病患者最主要的慢性微血管并发症之一，肾小球病变是DN的主要病理改变，目前确切发病机制尚未完全阐明，近年来，众多研究表明，JAK/STAT/SOCS信号通路作为细胞因子信号传导的重要通路，广泛参与了细胞的增生、分化、凋亡及炎症反应过程，在多种肾脏疾病中具有调控作用，本文主要探讨该信号通路在糖尿病肾病中的重要作用及机制，为临床提供新思路和新方向。
【关键词】JAK/STAT/SOCS信号通路;糖尿病肾病;芪石肾舒胶囊
糖尿病肾病（DiabeticNephropathy）是糖尿病患者最主要的慢性微血管并发症之一，是西方国家终末期肾脏病（ESRD）及进行肾脏替代治疗的首位病因，也是我国继慢性肾小球疾病后的主要继发性肾脏疾病[1]，2016年Lancet发表的糖尿病最新流行病学研究显示，全球糖尿病的患病率已从1.08亿上升到4.22亿，其中，中国占有1.03亿，占全球患病总人数的24.4%[2]，随着DM患病人数的逐年增长，预计到2030年，世界范围内的糖尿病患者人数将达到3.66亿，而DN患者将超过1亿。目前DN发病机制未完全阐明，近来众多研究表明，炎症因子可引起肾脏内多种信号通路的改变，而JAK/STAT信号通路是DKD发生发展中的主要信号通路[3]，对多种细胞因子的胞内信号转导及活化相应的靶基因发挥信号转导和基因转录活化的双重作用，该信号通路的激活可引起肾组织的多种免疫性炎症反应进而对肾脏组织发挥特定的生物学效应。而细胞因子抑制因子（suppressor of cytokine Signaling， SOCS）目前被认为是经典的JAK/STAT信号通路的抑制剂，目前研究表明，而SOCS1和SOCS3是JAK/STAT信号途径中最主要的抑制因子[4]。本文主要综述该信号通路在糖尿病肾病发病与发展过程中的作用及机制，并进一步探讨介导免疫炎症因子的活化而改善糖尿病肾损伤，延缓DN的进展的新思路与新方向。
1 JAK/STAT/SOCS信号通路概述
1.1 JAK/STAT/SOCS信号通路的构成
janus激酶/信号转导和转录活化因子（janus kinase/signal transducer and activators of transcription/suppressor of cytokine Signaling，JAK/STAT/SOCS）作为一条重要的信号转导与抑制途径，广泛参与机体细胞的炎症免疫调节、增殖、分化、凋亡及等多种病理生理过程[5-6]。该信号通路主要由酪氨酸激酶JAK、酪氨酸激酶相关受体和转录因子STAT三部分组成。JAK家族是一类非受体型酪氨酸激酶，通过与受体偶联介导细胞因子相关信号的传递，哺乳动物有4个JAKs家族成员，即JAK1、JAK2、TYK2及JAK3，其中JAK1、JAK2、TYK2均參与了JAK/STAT3信号通路。而信号转导和转录活化因子（janus kinase/signal transducer and activators of transcription/，STATs）作为JAKs的下游物质，是一类与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白，包括 STAT1、2 、3、4、5a、5b、6 七个成员。STATs 家族不仅与 DNA结合，而且可与JAK等酪氨酸磷酸化信号通路相偶联，从而介导细胞外信号传递与细胞内基因表达与调控进而发挥转录活化及调控的作用。细胞因子抑制因子 （suppressor of cytokine Signaling， SOCS） 被认为是 STATs的靶基因，可对抗STATs的活化过程，从而产生经典负反馈回路，该家族至少由8个成员组成即SOCS1 ～SOCS7 和细胞因子诱导的含SH 2区域蛋白（CIS ）。活化的STAT3通过刺激SOCS发生基因转录，而SOCS蛋白与磷酸化的JAKs及相应细胞因子受体结合而使通路自动关闭。研究表明CIS、SOCS3可对抗白细胞介素12 （IL-12 ）、IFN -STAT1、/STAT4 、IL4/STAT6 、生长激素（GH ）/STAT5 、IL6/STAT3 的效应，进而发挥一定的生物学效应。
1.2 JAK/STAT信号通路的信号转导过程
目前STAT3是调控细胞增殖和诱导细胞凋亡的研究热点，而JAK/STAT3信号通路的信号转导过程主要为细胞因子与特异性受体结合，从而引起受体分子二聚化，而STAT3作为潜在的转录因子，可被上游JAKs家族络氨酸磷酸化激活 ，并作用于Bcl-2 等下游靶基因，随后STAT3形成同/异源二聚体并入核，与相应靶基因启动子结合，激活特定的基因转录和表达。从而发挥调节细胞增殖、分化及凋亡的重要作用[7]。而SOCS可直接抑制JAK与STAT的结合，抑制信号转导蛋白酶体的降解[8-9]。其中SOCS1 和 SOCS3被证实可通过包括直接抑制JAK与STAT的结合，以及靶向受体复合物和其他信号转导蛋白酶体的降解在内的多种信号转导机制来控制JAK/STAT信号的持续时间和幅度。
2 JAK/STAT信号通路与糖尿病肾病的关系
2.1 JAK/STAT/SOCS信号通路的激活及对DN的影响
众多体内外实验证明高血糖状态、氧化应激反应、血流动力学改变以及炎症因子等多种因素均可诱导JAK/STAT信号通路的激活。高血糖通过激活多元醇通路 ，一方面诱导细胞内活性氧产生，刺激细胞内信号传导，另一方面，DM患者的高血糖水平可通过包括JAK/STAT在内的多条信号途径损害肾功能[10-11]。在糖尿病病情进展中，胰岛细胞和免疫细胞分泌IL-1、干扰素-r、TNF-a等炎症细胞因子，通过STAT1途径上调NO合酶的表达，诱导细胞凋亡;而应激与糖代谢存在复杂的交叉调控，全身或局部组织应激通过作用于神经-内分泌系统和免疫调节系统引起糖代谢紊乱。同时该信号通路参与调节炎症反应、细胞增值、纤维化等多个关联基因的转录与表达，从而使hsCRP、IL-6 和TNF等表达增加[12]目前已被证实JAK/STAT信号通路的活化可引起肾组织的免疫性炎症反应，并与多种肾脏疾病的足细胞、肾小球血管内皮细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞的病理改变密切相关[13-14]，并在DN发病及发展过程中发挥重要作用。
糖尿病肾病的发病机制包括遗传因素、肾脏血流动力学的改变、代谢紊乱、炎症反应、氧化应激和高血压等因素。有实验证明，糖尿病大鼠肾小球及系膜细胞中JAK/STAT途径活性明显增强，相关蛋白表达水平升高，而活化的JAK2/STAT3 信号通路可进一步刺激细胞外基质合成及肾小球系膜细胞增殖 ，最终导致肾损伤[15-16]。有研究采用基因转染技术表明，过表达SOCS1和SOCS3，能够减轻系膜扩张、肾纤维化和巨噬细胞浸润程度，从而减轻肾损伤，改善DKD的肾功能[17]。高翔等[18]在实验研究中，通过检测SOCS3 对糖尿病小鼠肾小管上皮细胞转分化的影响证实了肾组织过表达SOCS3可抑制STAT3的磷酸化，同时抑制a-SMA并恢复部分CK18的表达，进而抑制肾小管上皮细胞分化，改善糖尿病肾小管问质病变。有研究表明，炎症反应参与了糖尿病肾病的发病过程，而JAK2/STAT3 信号途径参与了多种重要致炎/抗炎细胞因子包括肿瘤坏死因子 （TNF）、TGF-β、IL-1 等的信号转导及基因调控过程[19]。
2.2 JAK/STAT/SOCS 信号通路的抑制对DN的影响
体外研究表明过表达SOCS1和SOCS3可以抑制高糖诱导的 MCP-1、IL-6、TGF-β、IV-C 、FN等的表达，同时体内过表达SOCS1和 SOCS3 可以减轻肾脏损伤（包括基底膜增厚、纤维化和巨噬细胞浸润等），改善肾功能，进一步证实 SOCS1 和 SOCS3 在DN的发展进程中具有保护作用[20]，周月宏等[21]通过腺病毒感染成功构建了过表达SOCS2的HMCs细胞模型 ，证实了SOCS2能通过抑制 JAK/STAT信号通路及其调控的炎症因子及纤维化相关蛋白的活化与表达 ，从而对DN的进展起到延缓作用。
3 芪石肾脏舒胶囊对糖尿病肾病（DN）的影响
糖尿病肾病规范化的中医病名为消渴肾病，属于中医“肾消”、“关格”、等范畴[22]。主要病机是：脾肾气阴两虚，火热内生，湿热癖阻肾络，灼伤脉络，瘀血内阻，气机失调，痰湿瘀毒互结入络。肾舒胶囊是我院肾病科根据中医“络病学说 ”自行研制出的用于改善肾功能、减少蛋白尿等疗效显著的纯中药制剂，具有益气养阴，清热化湿驱浊，化瘀通络、固肾等作用。该方由黄芪、生地黄、益母草、水蛭、石苇、紫苏叶等多种药物组成[23]。全方药物既芳香开窍疏解肾络，又封藏固摄精微上输而不下泄，相辅相成，寒温并用，通补兼施，进而发挥减少蛋白尿的功效。本组方君药黄芪补气健脾、升阳泄浊、活血化瘀，药理学实验表明其主要成分为黄芪总黄酮具有抗氧化作用，黄芪皂甙及其含药血清能抑制MC增殖及ECM分泌，从而对DN患者肾损害起保护作用[24-25];而黄芪单体不仅能保护肾小管损伤，对DN患者肾小球損伤也有明显的保护作用[26-27]。益母草为活血化癖要药，有活血祛癖、利水消肿、清热解毒作用，水蛭具有破血、逐癖之功效，水蛭含有水蛭素和肝素等[28]，水蛭素有清除尿蛋白作用，同时能明显降低高脂血症患者的血清胆固醇 、甘油三酯水平。根据该药物的组方及药理学研究，证实了肾舒胶囊适用于脾肾气阴亏虚、湿热瘀阻肾络之肾性蛋白尿，并可在一定程度上增强DN患者免疫功能、减少激素等不良反应 [29]。在细胞培养及动物实验中证实了该药不仅能减少和修复肾小球的损伤，降低尿蛋白的滤过及减少系膜基质的合成，也能抑制系膜细胞增殖及分泌肿瘤坏死因子a及纤连蛋白的分泌[30-31]，延缓残余肾的病情发展、抑制系膜细胞 （mesangial cell，MC ）增殖及细胞外基质 （extracel—lular matrix，ECM ）扩增、降低蛋白尿、保护肾功能的作用，有效地防止肾小球硬化病变的发生发展[32-33]，对糖尿病肾小球病变起到明显疗效。
4 讨论与展望
糖尿病肾病是危害人类健康的重要疾病之一，是糖尿病引起的慢性肾脏微血管炎性疾病，前期主要表现为微量蛋白尿，后期则表现为大量蛋白尿，致使肾功能恶化，而目前中药对肾脏的保护作用主要表现在清除氧自由基、改善微循环、调节糖代谢和血脂代谢、下调相关因子表达等方面，而肾舒胶囊已被证实能明显降低蛋白尿，因此探讨肾舒胶囊在改善糖尿病肾病蛋白尿作用机制是否与SOCS 蛋白负性调节JAK/STAT信号通路相关，需要进一步研究。
（通讯作者：张琼）
参考文献
[1]Reutens A T，Atkinstkins R C.Epidem iology of diabetic nephm pathy[J].Contr ib Nephrol，2011，170（1）：1-7.
[2]B Zhou，Y Lu，K Hajifathalian，J Bentham，M D Cesare.Worldwide trends in diabetes since 1980： a pooled analysis of 751 population-based studies with 4.4 million participants.Lancet，2016，387（10027）：）1513-1530.
[3]曹宇，王保兴.JAK/STAT通路在肾脏疾病发病中的作用[J].中华临床医师杂志，2017，11（1）：114-118.
[4]Shi J， Wei L.Regulation of JAK/STAT signalling by SOCS in the myocardium[J].Cardiovasc Res，2012，96（3）：345-347.
[5]Hebenstreit D，Horejs-Hoeck J，Duschl A.JA K/STAT—dependent gene regulation by cytokines [J].Drug News Perspect，2005，18 （4）：243-249.
[6]Kershaw N J，Murphy JM，Lucet IS，et a1.Regulation of Janus kinases by SOCS proteins[J].Biochem Soc Trans，2013，41 （4）：1042-1047.
[7]Ortiz-Mu?oz G， Lopez-Parra V， Lopez-Franco O， et al. Suppressors of cytokine signaling abrogate diabetic nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol， 2010， 21（5）： 763-772.
[8]Xiong H，Du W，Zhang Y J，et aL Trichostatin A，a histonedeacetylase inhibitor，suppresses JAK2/STAT3 signaling via inducing the promoter—associated histoneacetylation of SOCS1 andSOCS3 in human colorectal cancer cells[J].Mol Carcinog，2012，5 1（2） ：174 -184.
[9]ShiJ， Wei L.Regulation of JAK/STAT signalling by SOCS in the myocardium[J].Cardiovasc Res， 2012， 96（3）：345-347.
[10]Liu Q J，Xing L L，W ang L，et a1.Therapeutic effects of suppressors of cytokine signaling in diabetic nephropathy[J].1，H istochem C 0ck m，20 14，62 （2）：119-128.
[11]Ghaderian S B， Hayati F， Shayanpour S，et a1. Diabetes and end-stage renal disease：a review article On new concepts[J].Renal Inj Prev，2015，4（2）：28-33.
[12]Lu T C， Wang Z H，Feng X， et a1.Knockdown of Stat3 activity in vivo prevents diabetic glomerulopathy[J]. Kidney Int，2009，76（1）：63-71.
[13]Wiezel D， Assadi MH， Landau D， et a1.Impaired renal growth hormone JAK/STAT5 signaling in chronic kidney disease[J].Nephrol Dial Transplant，2014，29 （4）：791-799.
[14]Damell JE.STATs and gen e regu lation.Science，1997，277（5332）：1630-1635.Foshay K，Rodriguez G，Hoel B，et a1.JA K 2 /STAT 3 directs Cardiomyogenesis within murine embryon- ic stem cells In vitro.Stem CeUs，2005，23 （4）：530-543.
[15]Marrem M B，Banes-Berceli A K，Stern D M，et a1.Role of the JAK/STAT signling pathway in diabetic nephropathy[J].AmJ P hysiol R enal P hysiol，2006，290 （4）：F762-F768.
[16]M aziere C，Conte M A，Maziere J C.Activation of JAK2 by the oxidative stress generated with oxidized low -density lipoprotein[J].Free Radic Biol Med，2001，31（11）：1334-1340.
[17]Ortiz-Mu?oz G， Lopez-Parra V， Lopez-Franco O， et al. Suppressors of cytokine signaling abrogate diabetic nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol， 2010， 21（5）： 763-772.
[18]高翔，邢玲玲，劉淑霞等.SOCS3在糖尿病小鼠肾小管间质病变中的作用[J].临床与实验病理学杂志 J Clin Exp Pathol 2015，31（8）：901-903.
[19]SHEN C， FAN SZ， CHEN JM， et al. Role of Januskinase/signal transducer and activator of transcription pathway inmediating activity of NF-κB and level of TNF-α duringischemiareperfusion in rat cardial muscles[J]. Chin J Mod Med，2006， 16（7）： 985- 987.
[20]（Ortiz-Munoz G，Lopez-Papa V，Lopez-Franco O，et a1.Suppressors of eytokine signaling abrogate diabetic nephropathy [J].J Am Soc Nephrol，2010，21（5）：763-772.
[21]周月宏，田堅，沈静雪，赵晓伟.过表达SOCS2体外抑制人肾小球系膜细胞炎症反应及纤维化的研究.现代中西医结合杂志，2016，25（4）：343-346.
[22]田风胜，苏秀海，王元松.糖尿病肾病中医病名规范化研究[J].中华中医药杂志，2009，24（11）：1424-1426.
[23]张琼.黄淑芬从络病论治肾性蛋白尿[J].中医杂志，2005（10）：745-746.
[24]汗德清，沈文梅，田亚平等.黄芪有效成分对氧自由基清除作用的ESR研究IJJ.生物化学与生物物理进展，1996，23（3）：260.
[25]倪兆慧，张庆怡，钱家麒等.黄蓖皂甙对人系膜细胞基质分泌和81整合素表达的影响[J].中华肾脏病杂志，2000，16（5）：303-307.
[26]马莲顺，肖植涛，叶杰成等.黄芪甲苷拮抗马兜铃酸所致的急性肾小管损伤 [J].中国病理生理杂志，2012，28（11）：1966-1970.
[27]李志杰，张悦，刘煜敏等.黄芪多糖对早期糖尿病肾病大鼠足细胞 nephrin 和 podocin 表达的影响[J].中国病理生理杂志，2011，27（9）：1772-1776.
[28]牛祝琴，从月珠主编.水蛭的临床应用[M].北京：人民军医出版社，1994：31-33.
[29]黄淑芬，张琼，张茂萍，张军.肾舒胶囊配合激素治疗重度肾性蛋白尿疗效观察.中国中医药信息杂志，2003，10（6）：16-17.
[30]孙世珺，菅宏蕴，黄淑芬，王明杰.肾舒胶囊对阿霉素肾病大鼠系膜的影响.中国现代医药杂志，2008，10（7）：31-34.
[31]乔唏，黄淑芬，陈明等.肾胶囊对人系膜细胞增殖及分泌肿瘤坏死因子-a及纤连蛋白的影响[J].泸州医学院学报，2002，25（4）：294-297.
[32]乔晞，黄淑芬，王明杰，李霞，朱庆平.肾舒胶囊对5/6肾切除大鼠残余肾脏的保护作用及机制[J].山西医科大学学报，2004，05.
[33]宏蕴，黄淑芬.肾舒胶囊对家兔系膜增殖性肾炎作用及机制的研究[J].泸州医学院学报，2001，24（5）：437-438.
[34]乔晞，黄淑芬，王明杰，李霞，朱庆平.肾舒胶囊对5/6肾切除大鼠残余肾脏的保护作用及机制[J].山西医科大学学报，2004（05）：461-464.
作者简介
唐小玲（1992-），女，四川省广元市人。研究生，单位：西南医科大学，西南医科大学附属中医医院。主要研究方向为中西医结合肾脏病学方向。
通讯作者简介
张琼，女，教授，博士，主任医师。
