封彩云 赵菊梅
【摘要】钾离子通道是一种特殊的蛋白质孔道，具有调节细胞功能的作用。研究发现，肿瘤细胞上具有多种钾离子通道，和肿瘤的发生进展关系密切。本文首先介绍了钾离子通道的结构和类型，然后分析了钾离子通道和肿瘤细胞增殖、凋亡的关系，以供参考。
【关键词】钾离子通道;肿瘤细胞;增殖;凋亡;关系;影响
在细胞膜上的离子通道中，钾离子通道分布广、种类多，不仅影响细胞膜电位的形成，还和激素水平、基因表达、细胞增殖、细胞凋亡密切相关。近年来，随着分子生物学进一步发展，研究钾离子通道成为一个热点。结合相关研究成果，使用钾离子通道阻滞剂，可以抑制肿瘤细胞增殖，但作用机制尚不清晰。深入了解钾离子通道的结构和特征，能为肿瘤的防治提供科学依据。
1钾离子通道的结构和类型
钾离子通道存在于细胞膜上，自身结构比较复杂，在不同细胞中的功能也不同。根据结构的不同，钾离子通道主要分为3个类型：一是电压门控式钾离子通道Kv，含有6个跨膜区单孔;二是内向整流式钾离子通道Kir，含有2个跨膜区单孔三是钙离子激活式钾离子通道Kca，含有4个跨膜区双孔。
1.1Kv钾离子通道
在哺乳动物中，Kv钾离子通道家族庞大，在细胞膜复极化、调节静息电位上具有突出作用。Kv钾离子通道共计有12个亚家族，分别是Kvl～Kvl2，具体如下：①Kvl亚家族包括7个成员;②Kv2亚家族包括3个成员;③Kv3亚家族包括4个成员;④Kv4亚家族包括3个成员。其中，Kvl、Kv4亚家族，可形成功能性的钾离子通道;Kv5～Kv9亚家族则和Kvct构成异聚体，可以调节通道功能，促进钾离子表达。
1.2Kir钾离子通道
Kir钾离子通道分为4个家族：①经典通道Kit2②GTP结合蛋白激活通道Kit3③ATP依赖通道Kirl、Kit4④ATP敏感性通道Kir6。
1.3Kca钾离子通道
根据生物学特征、阻滞剂敏感性的不同，Kca钾离子通道分为三种：①高电导通道BKCa，a亚单位是从哺乳动物、果蝇中克隆得到，通过和β亚单位结合，从而形成不同的通道，包括β1～β4。②中电导通道IKCa，以人类IKCa为例，是由1个离子区、6个跨膜区组成，其中编码基因位于19号染色体。③低电导通道SK，和人类IKCa的结构类似，也是由1个离子区、6个跨膜区组成，包括SKl～SK3。
2钾离子通道和肿瘤细胞增殖的关系
2.1Kv对肿瘤细胞增殖的影响
在多个肿瘤细胞膜上，均有Kv表达。有学者研究显示，在前列腺癌细胞中，低侵袭性、高侵袭性细胞均表达Kv。采用MTT法，可见Kv阻滞剂会降低AT-2细胞的增殖速度，因此Kv是前列腺癌细胞增殖中不可缺少的要素。结合相关实践，分析Kvl.1钾离子通道的特异性阻滞剂，对MCF-7细胞增殖的影响，结果显示：lnm0l/L阻滞剂，对细胞增殖的抑制率为20%;10nm0l/L阻滞剂，对细胞增殖的抑制率为30%。
2.2Kca对肿瘤细胞增殖的影响
颅脑肿瘤细胞中广泛存在BK通道，例如脑膜瘤细胞、神经胶质瘤细胞，随着细胞膜去极化，钙离子浓度升高，此时会激活BKCa。有学者研究显示，采用全细胞电压钳法，对人神经胶质细胞瘤进行研究，参数设置如下：钳制电压为0mV，去极化测试电压为-100mV～+100mV，间隔时间为5s，刺激时程为400ms，能引出BK通道电流。使用BK通道开放剂根皮素，可以显著降低细胞迁移速率。分析其原因，可能是使用BK通道开放剂后，导致钾离子外流，此时膜电位下降，钙离子进入细胞内，会提高细胞内的钙离子水平，继而影响细胞迁移。
2.3KATP对肿瘤细胞增殖的影响
ATP敏感性钾离子通道KATP，最早是在豚鼠心肌细胞上發现，此后在骨骼肌细胞、胰腺p细胞、平滑肌细胞、脑部神经细胞中，均可见KATP。有学者研究指出，使用全细胞电压钳，可见MCF-7细胞也存在KATP，会对细胞周期产生调控作用。在人膀胱癌细胞中，KATP会影响细胞增殖，原因在于KATP阻滞剂对钾离子电流产生抑制作用，可避免细胞周期通过G1期，继而阻止细胞增殖。
2.4通道电流对肿瘤细胞增殖的影响
改变钾离子通道电流，会影响肿瘤细胞的增殖，但作用机制尚不明确。部分学者认为，改变钾离子通道电流后，会调整膜电位，此时钙离子内流，因营养物质含量增加，最终影响肿瘤细胞的增殖。也有学者的研究中，利用荧光指示剂测定细胞内的钙离子浓度，结果显示钾离子通道阻滞剂的应用，会阻碍钙离子内流，导致细胞周期从G1期转变为s期，因此认为Kv是通过调整钙离子的内流，来影响细胞的增殖。另外部分学者的研究中，改变钾离子电流，会导致细胞体积变化，尤其是细胞内和DNA合成相关的蛋白浓度改变，继而影响细胞增殖。
结合具体案例，国外学者以小鼠为研究对象，利用10mm0l/L钾离子通道阻滞剂四乙胺，对神经胶质瘤细胞进行阻断，结果显示细胞体积增大15.4%，增殖抑制率为17.5%。由此可见，是细胞体积变化，引起细胞增殖变化，且两者具有反比关系，和细胞膜电位没有关联。分析作用机制，一是随着细胞体积变化，和细胞周期相关的蛋白表达也发生变化;二是细胞体积变化后，细胞骨架的排列顺序也会改变，继而影响蛋白激酶、磷酸酶的功能作用。
2.5通道抑制剂对肿瘤细胞增殖的影响
钾离子通道抑制剂，会对肿瘤细胞的增殖产生影响，分析其调控作用，包括两个方面：第一，细胞外信号。以生长因子为例，会影响细胞基因的表达，首先细胞外信号会激活转录因子，然后转录因子对DNA转录进行激活或抑制，导致细胞周期和增殖发生变化。第二，细胞内信号。以细胞增值周期调控蛋白为例，随着蛋白活性变化，会影响细胞调控作用，信号通路组分改变后，细胞增殖可能失控，继而出现癌变。结合临床实践，使用药物阻断钾离子通道，是治疗多种癌症的有效手段，可以抑制癌细胞增殖，例如乳腺癌、前列腺癌、肺小细胞癌等。
3钾离子通道和肿瘤细胞凋亡的关系
细胞凋亡的生理过程比较复杂，可以简单认为是细胞主动自杀，分析其生化特征，就是DNA分子降解为核苷酸片段。其中，ERKs在细胞的增殖、生存、分化上具有关键作用，线粒体是氧化物的来源之一，而氧化物又能激活ERK通路。在线粒体膜上，KATP通路开放剂二氮嗪，可去极化膜电位，产生可逆性的呼吸链，释放出细胞色素c，然后和Apaf-1、procaspase分子结合后，就会形成凋亡复合体，继而引起细胞凋亡。随着医疗技术进步，对凋亡分子的研究更加深入，通过肿瘤细胞凋亡，是治疗肿瘤的有效手段。钾离子通道抑制剂，可对靶细胞产生毒性作用，继而诱导细胞凋亡。相关研究表明，肿瘤细胞凋亡过程中，不论是细胞皱缩、DNA裂解，还是死亡相关酶激活，均会消耗一定钾离子。
4结语
综上所述，从组成结构来看，钾离子通道主要分为Kv、Kir、Kca三种类型，在不同细胞组织中的功能作用也不同。文中结合以往研究成果，分析了钾离子通道和肿瘤细胞增殖的关系，探讨了钾离子通道对肿瘤细胞凋亡的影响，希望为肿瘤的防治提供科学依据。
（通讯作者：赵菊梅）
