范东旭 薛金枝 韦利 孙瑶 程明勋 金松
【摘要】通过研究血管性血友病因子（vWF）与凝血酶敏感蛋白-1（TSP-1）在深静脉血栓形成的作用，间接证明血小板在静脉血栓栓塞（VTE）中的积极作用，vWF及TSP-1的作用位点将可能成为新的抗血栓药物作用靶点，为临床治疗提供新的方向。
【关键词】静脉血栓栓塞症；深静脉血栓形成；vWF；TSP-1；血小板
【中图分类号】R285.5 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.15..02
全球VTE发病率逐年增加，将成为死亡和致残的主要疾病之一[1]；我国已步入老龄化社会，对深静脉血栓形成的早期预防、及时治療引起社会关注。现关于VTE发病机制及其相关参与因子尚待进一步研究，但众多文献已提及vWF、TSP-1及血小板与血栓形成之间的关系十分紧密。
1 VTE的概述
静脉血栓栓塞（VTE）可分为两类：深静脉血栓形成（DVT）及肺动脉栓塞（PE）[2]。Yuk Law[3]所发表的中国人群VTE的流行病学研究中，DVT的发病率从2000～2001年的17.1人/10万人增至2010～2011年的30.0人/10万人；PE的发病率从2000～2001年的3.9人/10万人增加到2010～2011年的11.7人/10万人；DVT和PE相关的死亡率分别由7.3%增至20.3%、23.8%增至30.7%。韩国的调查示：2011年的DVT发病率为5.3人/10万人；PE的发病率为7.0人/10万人。
VTE的高危因素[4]，包括：i癌症；ii急性内科疾病：心肌梗塞，急性呼吸、循环衰竭和急性感染等等；iii手术；iv外伤：腿部骨折：80%；脊柱损伤：62%；骨盆：61%；v有深静脉血栓形成史；vi不动：包括长期的卧床、下肢制动、长途旅行等；vii高龄：年龄> 85岁时达到峰值。viii吸烟；ix血液的高凝状态；x其他：肥胖、口服避孕药、雌激素替代治疗等。
VTE预防包括一级预防和二级预防：一级预防可通过两种方式的组合来实现[5]：（1）物理（即非药理学）方法：包括早期行走，渐变压缩袜等；（2）抗凝剂（即药理学方法）：包括普通肝素，维生素K拮抗剂，新型口服抗凝药物。二级预防即确诊VTE后的治疗，有效抗凝即能减少血栓复发，又能防止血栓的进展，应持续至少三个月，或六个月，或更长时间[6]。研究表明，在入院时纳入VTE风险评估和原发性血栓预防措施可有效地减少死亡，并减少非致死性VTE的再入院率[7]。
2 vWF的概述
vWF是多聚体糖蛋白，在止血和血栓形成中起重要作用。该蛋白由非常大的基因组（180 kb，52个外显子）编码，位于12号染色体短臂末端区域内，vWF前原由22个氨基酸的信号肽、741个氨基酸的前肽和2050个氨基酸的蛋白组成，在内质网和高尔基复合体中经历成熟过程[8]。作为对各种刺激的响应，vWF从内皮细胞释放为UL-vWF，其分子量可以达到20，000 kDa，此时UL-vWF的粘附和反应功能最佳[9]，成熟的vWF单体蛋白，分子量约250 kDa，含有12个N-连接和10个O-连接的寡糖链[10]，每种vWF单体都具有纤维蛋白、GPIb、GPIIb/IIIa和Fviii的结合位点[8]，可进行多向调节作用。
3 TSP-1的概述
TSPs是编码糖蛋白的5种基因（TSP-1至TSP-5）的大家族[11]，TSP-1是其中之一，TSP-1的单体包含1152个氨基酸（180kDa），并通过半胱氨酸252和256的链间二硫键将其组装成三聚体，每个单体包括：N-末端结构域，寡聚化结构域，分子量约450 kDa，由多种类型的细胞合成，包括成纤维细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞、炎症细胞、巨核细胞和血管壁基质；血浆中TSP-1的浓度范围为60至80 ng/mL，在强效激动剂作用下可增加1000倍。其复杂的多领域结构使TSP-1与许多细胞黏附受体结合，包括CD36、一些整合素、整合素相关蛋白（IAP）CD47、硫酸乙酰肝素，及其它黏附糖蛋白等，因此，TSP-1可以正面和负面调节许多细胞功能，如粘附，运动，增殖和细胞凋亡，参与多种生物过程中，包括血管生成，伤口愈合，动脉粥样硬化，止血和血栓形成[12]。
4 血小板与TSP-1、vWF之间的关系
Brill等[13]使用“敲除”vWF基因的小鼠证明vWF介导的血小板粘附对深静脉血栓形成至关重要，证明TSP-1、vWF在血栓形成中血小板黏附、活化及聚集中所起的作用，以此补充血栓形成的病理学过程。
5 结 论
VTE是一种无症状性疾病，其患病率及死亡率很高；DVT的长期后遗症是严重的下肢肿胀和久治不愈的溃疡，严重者可致残；PE则会迅速致命，也可无症状，但可导致长期后遗症如心力衰竭和肺动脉高压。因此，深入研究VTE的病因和发病机制，针对性的早期预防，尽可能避免高危因素，可降低其发生率和死亡率，具有重要的意义。通过研究vWF及TSP-1在深静脉血栓形成的作用位点将可能成为临床治疗的新方向，但是目前关于深静脉血栓形成中血小板所起的作用研究较少，需要进一步完善。
参考文献
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本文編辑：王雨辰
