黄任祥
【摘要】目的 通过本研究分析评价ERCP术后消化道穿孔的发生率及相关危险因素，为临床工作提供依据及识别风险。方法 使用“ERCP”、“complication”、“perforation”、“risk factor”、“influence factor”“并发症”、“穿孔”、“危险因素”作为关键词在Medline（1966年1月1日～2015年10月1日）、Embase（1974年1月1日～2015年10月1日）和The Cochrane Library（1993年1月1日～2015年10月1日）3个外文数据库及中国期刊全文专题数据库（1994年1月1日～2015年10月1日）、中国生物医学文献数据库（1978年1月1日～2015年10月1日）、万方数据库（1998年1月1日～2015年10月1日）和中国科技期刊数据库（1989年1月1日～2015年10月1日）4个中文数据库中系统检索ERCP患者在术后发生消化道穿孔的研究，摘录有关信息，通过异质性检验，使用随机效应模型或固定效应模型进行meta分析，并按照研究类型、研究地域进行亚组分析，采用敏感性分析评价研究质量对结果的影响。结果 根据入选及排除标准，共纳入17篇文献，68075名ERCP患者，其中259名发生了消化道穿孔，因各研究之间存在一定的异质性，采用随机效应模型加权合并的消化道穿孔发生率为0.4%（95%CI：0.3%～0.5%）。亚组分析显示，研究地区与研究类型亚组发生率的分析结果比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。病例对照文献因纳入文献量少，未能进行荟萃分析。对病例总结文献，分析消化道穿孔中各危险因素的构成比，共245例，其中的主要影响因素为EST占28.16%，内镜损伤占21.22%、导丝损伤占14.28%、套管或支架置入6.12%、毕Ⅱ术3.27%。
结论 ERCP患者术后并发消化道穿孔的发生率较低，但基于其风险性，医务工作者应重视对具有高危因素患者的识别，加强知情了解，防范医疗风险的发生。
【关键词】ERCP；消化道穿孔；发生率；危险因素；meta分析
【中图分类号】R657.4 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2019.7..08
经内镜逆行性胰胆管造影术（Endoscopic Retrograde Cholangio Pancreatography，ERCP）诞生至今已有40多年的历史。回顾历史，从1968年首次报道利用侧视十二指肠镜完成首例十二指肠乳头插管，到1974年，Kawai报道了首例内镜下十二指肠乳头括约肌切开术（EST），开辟了治疗性ERCP时代，再到1975年，出现了首例经十二指肠镜鼻胆管引流术（ENBD），2年后ENBD术用于治疗急性化脓性胆管炎获得成功。1983年，Seigel等首次通过ERCP在胰管内置入塑料支架治疗慢性胰腺炎所致的胰管狭窄获得成功。1985年，
Carrasco将原用于血管内的金属支架应用于胆管狭窄的治疗[1]。
Cotton等[2]回顾性地研究了11497例ERCP的术后并发症，发现并发急性胰腺炎304例（2.6%），出血40例（0.3%），感染38例（0.3%），心肺不良反应19例（0.2%），而穿孔为16例（0.13%）。国内Wang Peng[3]进行了一项涉及2691例ERCP的多中心前瞻性研究，共发现急性胰腺炎116例（4.31%），出血46例（1.71%），急性胆道感染44例（1.63%）及穿孔7例（0.26%）。上述数据充分表明，ERCP 为有创性技术，其并发症的发生在一定程度上是难以避免的，这不仅增加了患者痛苦和经济负担，也在某种程度上限制了ERCP的广泛应用。ERCP 并发症主要包括胰腺炎、
出血、穿孔、胆道感染，还有心肺并发症、远期并发症等。
通过上述两组数据，ERCP并发消化道穿孔的发生率远低于胰腺炎、出血、感染等其他并发症，但事实是ERCP并发消化道穿孔有着其他并发症所不能比拟的危险性。Roe等[4]的一项研究共纳入11901例ERCP，其中发现27例重大或致命的并发症，其中有重症胰腺炎7例（其中1例因坏死性胰腺炎而死亡），消化道穿孔14例（其中3例因穿孔所致腹膜炎而死亡），胆道感染5例（其中3例因急性梗阻性化脓性胆管炎死亡），出血2例（无死亡病例）。消化道穿孔在重大或致命并发症中所占比例为51.8%，所引发的致死病例占死亡病例的42.8%。Sarah等[5]对35例ERCP术后死亡患者的尸解研究中，考虑其中14例患者的死亡与ERCP并发症直接相关，其中有重症胰腺炎7例，脓毒血症5例，消化道穿孔3例，出血2例，急性冠脉综合征2例，心律失常1例。5例脓毒血症中有1例实际病因为支架穿孔至腹腔，1例胆囊颈穿孔，其余3例未发现明确病因，推测可能存在未被发现的微小穿孔。可见ERCP并
發消化道穿孔的死亡率高于胰腺炎、感染、出血等并发症。
Sumit等[6]对2759例ERCP进行了回顾性研究，其中共有30例并发消化道穿孔患者，对其住院时间进行对比后发现，ERCP术中发现穿孔的患者的平均住院时间比无并发症患者延长7.0天，术后24小时内发现者要延长15.7天，术后24～72小时内发现者要延长23.0天（P=0.048），表明ERCP并发消化道穿孔可明显延长患者住院时间。由此看出消化道穿孔是ERCP最为严重的并发症之一，可导致患者出血、腹腔感染、肠瘘，而使病情加重、住院时问延长，甚至会导致患者死亡。由此带来的患者经济负担、院内感染，以及在现今医疗环境中的医疗风险等种种问题，都要求内镜医师充分认识并发症并减少并发症的发生。
ERCP并发消化道穿孔的发生率目前有较多的报道。Freeman等[7]回顾了2347例ERCP患者30天内的并发症，其中共有8例并发消化道穿孔（0.34%）。Loperfido等[8]进行了一项多中心的前瞻性研究，纳入了2769例ERCP，共有16例并发十二指肠穿孔（0.58%）。而Masci等[9]等的多中心前瞻性研究，则在2444例ERCP中出现了14例穿孔（0.57%）。当然，个别研究报道的发生率出现较大差异。如Christensen等[10]进行的一项前瞻性研究，纳入1177例ERCP，共出现消化道穿孔13例（1.1%）。而同时期Vandervoort等[11]进行的一项纳入1223例ERCP的研究则显示消化道穿孔1人（0.08%）。当然，由于种族、操作水平及胆胰疾病谱等的不同，其实际发生率未确定，内镜医师在面对患者及家属时可能无所适从，或者埋下了医疗隐患。
关于ERCP术后并发消化道穿孔的危险因素，从目前可见报告，较多集中在约肌切开术、预切开、B-II式术后等。如Vandervoort等[11]对ERCP并发症的危险因素进行多重回归分析，认为其相关独立危险因素分别为复发的胰腺炎OR=2.01（95%CI=1.10～3.59）、既往曾行ERCP并有并发症OR=2.61（95%CI=1.33～4.97）、多次插管OR=2.81（95%CI=1.57～5.30）、使用细胞刷活检OR=2.86（95%CI=1.08～7.25）、操作中出现疼痛OR=5.90（95%CI=3.42～10.12）。Dana等[12]针对胰腺分裂症的ERCP（胰腺分裂症，PD，是一种胰腺发育过程中主、副胰管未融合的先天性发育不全，大部分胰液通过相对较细的副乳头引流）患者进行回顾性研究，共纳入29984例ERCP，其中合并有胰腺分裂症的患者为2780例（9.3%），认为PD为高危因素之一，而其中PD患者副乳头进行插管术较普通操作有更高罹患并发症的风险。Hammerle等[13]对2087例ERCP患者进行回顾性研究，认为其并发症的危险因素主要为EST（OR=4.06；95%CI=1.30～12.75）、治疗性胰管支架植入（OR=2.17；95%CI=1.42～3.32）、胆管支架（OR=1.40；95%CI=0.95～2.06）、单人操作的胆管窥镜检查（OR=1.43；95%CI=0.77～2.65）、胆系括约肌切开术（OR=1.64；95%CI=1.15～2.33）。当前针对ERCP并发消化道穿孔的所报道的危险因素，在不同的报告中存在有不同的结论及相对危险度，临床医师无从得知所存在的高危因素。综上，内镜医师如何在临床工作中提高对ERCP并发消化道穿孔风险的认识，对高危患者进行识别、加强术前沟通，成为减少术后并发症的重要手段，故有必要对ERCP相关性消化道穿孔的发生率及危险因素进行系统评价及meta分析。
2 研究方法
2.1 检索策略
以“ERCP”、“complication”、“perforation”、“risk factor”、“influence factor”为关键词在Medline（1966年1月1日～2015年10月1日）、Embase（1974年1月1日～2015年10月1日）和The Cochrane Library（1993年1月1日～2015年10月1日）3个英文数据库检索相关文献，同时以“ERCP”、“并发症”、“穿孔”、“危险因素”、“影响因素”为检索词检索中国期刊全文专题数据库（1994年1月1日～2014年10月1日）、万方数据库（1998年1月1日～2015年10月1日）、中国生物医学文献数据库（1978年1月1日～2015年10月1日）和中国科技期刊数据库（1989年1月1日～2015年10月1日）4个中文数据库中的期刊。
2.2 纳入和排除标准
（1）纳入标准：①文献研究类型包括回顾性及前瞻性调查研究；②研究对象为ERCP相关性消化道穿孔患者；③报告了穿孔发生率或提供可计算穿孔发生率的数据，提供了相应的OR值及95%CI或可以统计出0R值及95%CI，或提供了
相关危险因素的构成比例；④文献语言限定为中文及英文。
（2）排除标准：①数据存在明显异常及数据不完整的文献；②被多篇文章重复发表的同一批数据，排除质量较差，数据不全的重复文献；③评论、综述或讲座；④研究对象为特殊人群，如孕妇或儿童。
2.3 文献信息摘录及质量评价
用Excel软件建立信息摘录表，从文献中摘录的信息包括文献特征（作者、发表年份、研究类型、研究地域、研究年限、样本量、质量评价）、研究对象基本特征（平均/中位年龄）、消化道穿孔发生数、穿孔后治疗方案及是否
有相应诊断标准。其中研究类型分为回顾性和前瞻性两类。
对每篇纳入文献按照MOOSE（meta-analysis of observational studies in epidemiology）声明的推荐意见进行质量评分，评分条目包括：（1）研究设计是否为前瞻性；（2）研究对象是否有明确的纳入排除标准；（3）穿孔后的治疗方案是否有详细的描述；（4）消化道穿孔是否有明确的诊断标准。每个条目符合计为1分，总分≥2分即认为文献质量较高。文献檢索、筛选及信息摘录均由两名研究人员独立平行完成，出现疑问或意见不一致时，通过集中讨论（至少3人）或征求第三方专家意见解决。
2.4 统计方法
使用Stata SE v.12.0软件进行统计学分析。对所采用文献的研究效应量作异质性检验，用x2及P值反映各研究之间的异质性。采用固定效应模型或随机效应模型对各研究报告的穿孔发生率进行合并，并计算其95%可信区间（CI）。考虑到各研究之间的异质性，并探讨穿孔发生的相影响因素，进一步按照不同研究地域、研究类型进行亚组分析，计算各亚组消化道穿孔发生率及其95% CI。各亚组消化道穿孔发生率的95%CI不重叠即为亚组间发生率差异有统计学意义。对病例对照研究采用固定效应模型或随机效应模型合并效应量（OR值）及效应检验，如效应检验P<0.05，且OR值95%CI未跨越无效效应量（OR=1），则认为考虑该因素与ERCP术后并发消化道穿孔相关。对于病例总结文献，则对ERCP术后并发消化道穿孔的各危险因素构成比进行分析，比较高危因素的发生情况。
3 结 果
3.1 文献筛选流程
通过相关检索词，共检索到2875篇文献（其中545篇英文文献和2330篇中文文献）。这些文献中，除去综述类文献76篇，与消化道穿孔无关或仅为穿孔个案报道的2514篇后，通过对比文献质量评价，最后共纳入17篇文献（11篇英文文献及6篇中文文献），当中有病例对照文献2篇，病例总结文献11篇，共研究了10个危险因素。
3.2 纳入文献的基本信息
17篇文献的基本信息。
各篇文献的样本量为334～12817例，研究对象的中位或平均年龄为48.5～72岁；17篇文献中回顾性研究15篇，前瞻性研究2篇；所有文献均有明确的纳入、排除标准，大部分研究对穿孔的原因、诊断标准及治疗方案进行了详细描述。17篇文献中有16篇文献的质量评分均≥2分，原始研究的质量较高，见表4。
3.3 消化道穿孔发生率分析及亚组分析
17篇文献中，共纳入ERCP患者81666例，其中288例患者报告了穿孔，各研究之间的异质性分析得
x2= 176.22（P<0.01），认为各研究之间存在一定的异质性，采用随机效应模型加权合并的穿孔发生率为0.4%（95%CI：0.3% ～0.5%）
对所有17篇文献按照不同研究地域、研究类型进行亚组分析的结果见表3.6。研究为亚洲地区的8篇文献和研究类型为前瞻性的2篇文献的meta分析结果显示，加权合并的消化道穿孔发生率分别为0.2%（95%CI=0.1%～0.4%）和1.0%（95%CI=0.3%～1.6%）；而研究为非亚洲地区的9篇文献和研究类型为回顾性的15篇文献的meta分析结果显示，加权合并的消化道穿孔发生率分别为0.5%（95%CI=0.4%～0.7%）和0.4%（95%CI=0.3%～0.5%），研究地域发生率进一步检验得（x2=2.704，P>0.05）。可见研究地区与研究类型亚组发生率的分析结果之间差异无统计学意义。
3.4 敏感度分析
对MOOSE质量评分中质量较高（≥2分）的16篇文献进行meta分析显示，加权合并的ERCP术后消化道穿孔发生率为0.4%（95%CI=0.3%～0.5%）。对纳入研究文献采用固定效应模型加权合并的穿孔发生率为0.1%（95%CI=0.1%～0.2%），提示本研究结果较为稳定。
4 危险因素分析
4.1 病例对照文献
两篇病例对照文献中危险因素汇总结果
病例对照文献中虽已各自作出关于EST在消化道穿孔中的OR值，但鉴于文献数目仅为2篇，不宜作出合并。支架、感染的P值与OR95%CI结果出现了矛盾的情况（OR的95%CI包括1），支持其作为危险因素的证据是需要更充分的验证的。毕Ⅱ术及造影剂的OR值分别为10.24（95%CI=3.025～34.665）及12.354（95%CI=4.482～34.049），提示其有较大风险导致消
化道穿孔，但只在单篇文献中提及数据，无法做出荟萃分析。
4.2 病例总结文献
此类文献共11篇，总病例245例，研究因素10个。表8列出其构成比，可见EST、内镜损伤、导丝损伤在危险因素中所占比例较大，其次分别为毕Ⅱ术、支架等因素。
4.3 偏倚分析
与既往研究相比，本研究的优势在于：（1）进行了充分的检索，较为全面地纳入了多项研究，与单个原始研究相比，大大地增加了样本量，使得ERCP术后并发消化道穿孔的发生率计算更为精确；（2）在分析过程中按照研究人群、研究类型分别进行了亚组分析。本研究的不足之处在于：（1）研究的分析仍然是基于研究水平，无法对每个研究进行基于个体水平的分析；（2）纳入的文献语言均为中文或英文，没有纳入其他语言的文獻，因此不可避免地会存在一些发表偏倚（见图4及图5）。
由图6的Begg检验结果显示，Kendall评分为11分，评分的标准差为18.27，u=z=0.60，z=0.55为存在连续校正值。由于统计量z<1.96，P大于0.05可知，就所选用文献而言，未发现明显的偏倚存在。
Egger法对发表偏倚的检测统计量为截距a对应的t值及P值，并通过其95%CI是否包含0来判断其是否有发表偏倚。若截距a对应的P<0.05或95%CI不包含0，则提示有发表偏倚；反之则无。由图6可知，P=0.330，
95%CI=-2.19～6.01，因此无明显的偏倚。
5 讨 论
文献报道，消化道穿孔所带来的住院时间延长、院内感染率升高[6]，更为关键的是，它在重大或致命并发症中所占比例可高达51.8%，所引发的致死病例占死亡病例甚至高达42.8%[4]。本次meta分析结果显示，患者在ERCP术后并发消化道穿孔的发生率为0.4%（95%CI=0.3%～0.5%）。因此，在ERCP术前，医务工作者需对患者及家属给予充分的谈话和知情了解，尤其要加大对高危患者的识别，防止或避免严重不良反应及医疗风险的发生，从而保证医疗安全。
亚组分析结果显示，两种研究类型亚组比较，差异无统计学意义（P>0.05），分析原因可能是由于本研究无法全面获得每位患者的详细变量信息，尤其是某些重要的混杂因素（如种族、是否有其他并存病、消化道手术史、ERCP手术操作等）的信息无法获得无法进行多水平模型的数据分析来很好地控制这些混杂因素，从而导致不同研究类型亚组间的结果差异无统计学意义，因此还需进一步的基于个体病例资料的合并分析来探讨相关危险因素。
纳入本研究的病例对照文献仅为2篇，对危险因素的荟萃分析难以进行。而其中支架、感染的P值与OR 95% CI结果出现了矛盾的情况，分析原因，可能与该变量所包含的样本含量太小，使估计结果不稳定，产生大的标准误，使本来可能有意义的变量变得无统计学意义。解决办法是增大样本含量。而目前通用的看法是每一个自变量至少需要10例结局例数。这里说的结局例数是同样存在该变量但结局为阴性的例数。
对病例总结文献进行研究发现，EST、内镜损伤、导丝损伤、套管或支架置入、毕Ⅱ术相对较多，而其他因素的患者所占比例较小。故认为，EST、内镜损伤、导丝损伤、套管或支架置入、毕Ⅱ术是ERCP术后并发消化道穿孔的高危因素。
EST所致穿孔以十二指肠穿孔多见[27]，切开范围过大、过深（超过胆管十二指肠壁段）或方向偏离（偏离镜下11点至1点方向）导致十二指肠乳头周围穿孔。EST后穿孔的主要症状是腹痛，可向腰背部放射并逐渐加剧，CT可较特征性地显示十二指肠周围炎性渗出及后腹膜积气，但因穿孔在后腹膜，早期确诊较困难，即使CT显示正常者也不能完全排除穿孔，且ERCP 后也可并发后腹膜积气，因此对临床怀疑有穿孔的患者应在必要时复查CT作出动态观察。
十二指肠的较小穿孔可用金属夹夹闭穿破口，禁食、胃肠减压、鼻胆管引流、抑制胰液分泌、使用抗生素和静脉内营养，并密切观察患者腹痛症状及CT 检查看腹腔游离气体情况[28]。为尽量避免EST所致穿孔，目前多主张中切开，对乳头过小者可采用乳头括约肌气囊扩张术（EPBD），带导丝的乳头切开刀由于可以控制切开速度和及时调整切开方向故能更安全有效地进行EST操作。
与普通胃肠镜不同，侧视的十二指肠镜头位于侧边，同时内镜通过屈氏韧带时因肠道角度较锐，镜身容易将肠壁顶破导致十二指肠侧壁穿孔[29]，其治疗根据具体情况而定，如孔径较小，发现早，腹腔无明显感染，可内镜下使用金属夹夹闭，否则应尽早行手术治疗，手术方式多为瘘口修补术，必要时留置引流管引流后腹膜积液，而腹腔镜较剖腹手术具有创口较小、恢复快、离床活动早的优点[30]。
套管、支架、导丝导致的穿孔在多数情况下是胰胆管的穿孔[31]，在个别情况下也可能引起肠道的穿孔。如胆道扩张术引起的胆汁外漏、导丝损伤胰管组织导致的胰漏以及取石过程中卡顿导致的胆总管穿孔；胆管及胰管的小穿孔主要处理方法是放置引流管。插管或导丝穿透肠壁，或者因放置的支架脱出乳头而长时间顶至对侧将肠壁磨穿，这类情况少见。
毕Ⅱ术后对ERCP的影响主要在两个方面，一是胃大部切除术破坏了部分迷走神经功能，胆道系统生理运动的变化使得胆石症的发病率高于常人[32]，而对于老年性胆总管结石和多次胆道术后复发性胆总管结石患者，首选ERCP的治疗方法是目前公认的做法；二是胃肠重建使胃肠解剖关系发生变化，ERCP操作难度大，风险大，尤其消化道穿孔的发生率较高。此类ERCP操作上不确定性表现在：（1）插镜的不确定性。操作者及当初胃手术等的诸多因素会影响内镜经游离、迂曲的空肠输入襻到达十二指肠降部。当然，通过更换内镜、变换体位、应用拉镜技术等措施可在一定程度上解决。（2）乳头插管及切开的不确定性。
毕Ⅱ式术后ERCP，因乳头在内镜视野内呈倒置状态，其操作方法与常规ERCP不同，如遇及乳头炎性狭窄或憩室内乳头，操作则会变得更加困难。鉴于毕Ⅱ术后ERCP操作的困难性及高风险性，我们应严格掌握指征，主张治疗性ERCP操作，摒弃诊断性ERCP[33]。
综上所述，EST、内镜损伤、导丝损伤、套管或支架置入、毕Ⅱ术是ERCP术后消化道穿孔的高危因素，但尚需更多大样本、高质量的对照研究进行验证。
对于ERCP穿孔的预防，除了提高医师本身的操作技术外，还应该重视患者围手术前的评估，包括患者的年龄、原有基础疾病的处理、手术史等，尤其对于高龄伴有心肺疾患和既往上腹部手术史的患者，更应在术前做好基础疾病的处理和相关手术预案，因为一旦发生穿孔，可能需手术干预，尤其是高龄伴有心肺疾患无疑会增加手术风险和不良预后。为此，对于此类患者，术前应全面评估手术风险、制订周密的手术方案；术中应谨慎操作，尤其在有腹部手术史、乳头周围憩室等患者，在进镜、乳头切开、插管、取石时应注意動作轻柔，尽量缩短手术时间和采用简单有效的处理方法；术后注意观察，一旦出现腹痛等异常表现，应及时诊断和处理，以免延误病情。
通过文献基本特征可得知，关于ERCP术后穿孔的文献中，多数为回顾性统计分析，缺少严格意义的前瞻性对照研究，进而影响研究预测值。且目前文献中，针对人员培训、操作环境等影响因素均未见统计描述，后续研究中仍有待进一步完善。
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本文编辑：刘欣悦
