卢承印 柳阳 邱永琪 张来福 王孝辉
【摘 要】 目的：系统评价当归补血汤治疗骨科术后血虚发热的临床疗效。方法：计算机检索包括中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WANGFANG）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Cochrane Library、Pubmed、Embase等数据库中关于当归补血汤治疗骨科术后血虚发热的随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT），各数据库检索时间范围均限定为建库至2020年3月，筛选出符合纳入标准的文献，对纳入文献采用Jadad评分表进行质量评价，使用Review Manager 5.3软件进行meta分析。结果：共纳入10项RCT，801例患者，治疗组401例，对照组400例进行meta分析。结果：与对照组相比，使用当归补血汤治疗骨科术后血虚发热能够更好地降低患者体温（95%CI为[-0.78，-0.47]，P<0.05）、提升治疗总有效率（95%CI为[3.37，10.92]，P<0.05）、降低血虚发热症状积分（95%CI為[-3.54，-2.67]，P<0.05）、提高血红蛋白含量（95%CI为[1.21，2.05]，P<0.05）、提高红细胞压积（95%CI为[0.06，0.08]，P<0.05）。结论：当归补血汤在治疗骨科术后血虚发热上能够提升血红蛋白含量、红细胞压积，有效降低患者体温，提高治疗有效率。但仍需开展严谨的高质量、大样本随机对照试验，进一步完善安全性评价，从而提供更有力的证据评估当归补血汤治疗骨科术后血虚发热的临床疗效。
【关键词】 当归补血汤;骨科;术后;血虚发热;meta分析
【中图分类号】R364.6 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2021）12-0075-07
Abstract：Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of Danggui Buxue Decoction in the treatment of blood deficiency and fever after orthopedic operation.Methods Computer search includes the randomized controlled trial（RCT） of Danggui Buxue Decoction in the treatment of blood deficiency and fever after orthopedic operation in China National Knowledge Infrastructure（CNKI），Wanfang Database （WANGFANG），VIP Database of Chinese journal（VIP），Chinese Biomedicine Database（CBM），Cochrane Library，Pubmed，Embase and other databases. The search time range of each database is limited to the period from the establishment of the database to March 2020. The documents that meet the inclusion criteria are selected. evaluation，meta-analysis using Review Manager 5.3 software. Results A total of 10 RCTs were included，801 patients，401 patients in the treatment group，and 400 patients in the control group. A meta-analysis was performed. The results showed that compared with the control group，the use of Danggui Buxue Decoction to treat blood deficiency and fever after orthopedic surgery was better Decrease patient temperature （95% CI [-0.78，-0.47]，P<0.05），increase total effective rate of treatment （95% CI [3.37，10.92]，P<0.05），reduce blood deficiency and fever symptom score （95 % CI is [-3.54，-2.67]，P<0.05），increase hemoglobin content （95% CI is [1.21，2.05]，P<0.05），increase hematocrit （95% CI is[0.06，0.08]，P<0.05），the difference is statistically significant. Conclusion Danggui Buxue Decoction can increase hemoglobin content and hematocrit in the treatment of blood deficiency and fever after orthopedic surgery，effectively reduce the body temperature of patients，and improve the treatment efficiency. However，rigorous high-quality，large-sample randomized controlled trials are still needed to further improve the safety evaluation，so as to provide stronger evidence to evaluate the clinical efficacy of Danggui Buxue Decoction in treating blood deficiency and fever after orthopedic surgery.
Keywords：Danggui Buxue Decoction; Blood Deficiency and Fever; Orthopaedics;Postoperative;meta Analysis
临床上，骨科相关的手术创伤大，失血多，尤其是髋、膝关节置换，脊柱内固定等手术。据文献报道全髋关节置换术可引发出血700～2000 mL[1]，全膝关节置换术后患者输血率高达50%[2]，而术后因失血造成的发热是临床上常见的一种症状[3]。临床表现为长期低热、神倦乏力、头晕眼花、面白少华、舌淡苔白、脉细弱等症状，中医将这种失血造成的发热辨证为血虚发热，多因患者伤筋断骨，血出脉外。气随血脱，加之术后失血量大，阴阳失调气血亏虚所致[4]，不仅影响患者术后愈合，更不利于患者健康恢复。虽然临床上西医多采用物理降温、输血、抗生素治疗、药物解热等对症治疗，并取得一定的效果，但仍容易出现反復发热，引起患者及家属恐慌心理。中医药治疗骨折术后血虚发热历史悠久，安全性高且副作用小，有着独特的优势，其中当归补血汤作为中医补益气血经典方剂，能够极大改善血虚发热症状[5]，是骨伤科术后常用方。通过检索文献发现，近年来越来越多的临床医生使用当归补血汤治疗骨科术后血虚发热，并且取得了良好的效果。但目前尚无对当归补血汤治疗骨科术后血虚发热的系统评价，基于以上原因，本研究通过搜集相关随机对照试验进行 meta 分析，以期为临床中当归补血汤治疗骨科术后血虚发热提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准 ①国内外公开发表的关于当归补血汤治疗骨科术后血虚发热的随机对照试验，语种设定为中英文;②研究对象为骨科手术术后，症候诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》（热病及其他临床研究指导原则）和（中药新药治疗血虚证临床研究指导原则）[6]诊断为血虚发热证的患者，对患者的年龄、性别不做特殊限制;③对照组采用常规治疗，治疗组直接采用当归补血汤或在对照组的基础上给予当归补血汤治疗。
1.2 排除标准 ①重复发表或数据不完整的文献;②非随机对照试验;③动物实验、个案报道、meta分析、综述类文献;④干预措施不符合纳入标准的文献;⑤数据不完整，无法获得全文的文献。
1.3 结局指标 ①体温（℃）;②总有效率;③血虚发热症状积分;④血红蛋白含量（HGB，g/L）;⑤红细胞压积（HCT，%）。以上五项中的一项或多项。
1.4 检索策略 计算机检索包括中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WANGFANG）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Cochrane Library、Pubmed、Embase等数据库。检索时间设定为建库至2020年3月。中文检索词包括“当归补血汤”“骨科术后”“血虚发热”等;英文检索词包括“Danggui buxue Decoction”“Department of orthopedics”“Blood deficiency”“Fever”等，检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并辅以手工检索补充。
1.5 数据筛选与提取 文献检索由两名研究员按照纳排标准独立进行，最后对纳入的文献进行汇总。如遇分歧，由第三名经验丰富的人员进行阅读后讨论决定。随后对纳入文献进行仔细阅读并使用Excel表格进行数据提取，包括第一作者姓名，发表年份，样本量，干预措施，结局指标等。
1.6 质量评价 纳入文献的质量评价采用Jadad评分法[7]进行。它包括四个方面：①随机序列的产生;②随机化隐藏;③盲法;④撤出与退出。评分为1～3分时认为该文献质量较低，4～7分时认为该文献质量较高。
1.7 统计学分析 采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3软件进行纳入文献的meta分析。纳入文献的异质性采用I2值进行检验，若I2<50%，表明没有显著异质性，采用固定效应模型（fixed effect）分析，反之采用随机效应模型（random effect）分析;计数类资料采用比值比（Odds ratio，OR），连续性变量采用均数差（mean difference，MD）或标准均数差（standardized mean difference，SMD），95%可信区间（confidence interval，CI）表示。发表偏倚采用漏斗图进行评估。
2 结果
2.1 文献检索结果 经过检索共获得文献648篇，通过阅读题目和摘要，排除重复及不相干文献447篇，初筛得到201篇文献;全文浏览后，排除非随机对照实验文献179篇，得到22篇文献;进一步仔细阅读全文后，严格按照纳排标准，最终纳入10篇文献[8-17]，且均为中文文献。共纳入病例801例，治疗组401例，对照组400例。发表为时间2008～2019年。文献筛选流程如图1所示，纳入文献基本信息见表1。
2.2 文献质量评价 纳入本研究共10篇文献，依据Jadad评分表对文献进行质量评价。所有文献组间均具有可比性。所有文献均将受试者进行随机分配，但只有2篇文献[3，9]提到采用随机数字表法进行随机;所有文献均未提及盲法的应用;只有1篇文献[8]描述了病例的撤出与退出。所有文献的分均未超过3分，故整体质量不高，具体评分结果见表2。
2.3 meta分析结果
2.3.1 患者体温的meta分析 由图2可知，共4项研究[2，4，6，7]对患者体温进行了报道，治疗组154例，对照组153例。纳入研究的4个研究对象异质性较高（Chi2=35.23，P<0.001，I2=91%），故采用随机效应模型。结果显示：在降低患者体温上的疗效方面，治疗组在上优于对照组，差异有统计学意义（MD值为-0.62;95%CI为[-0.78，-0.47];Z=7.69;P<0.001）。
2.3.2 总有效率的meta分析 由图3可知，共8项研究[2，6]对总有效率进行了报道，治疗组327例，对照组326例。纳入研究的8个研究对象异质性检验（P=0.90，I2=0%），各研究间无异质性，故采用固定效应模型。结果显示：在总有效率方面，治疗组优于对照组，差异有统计学意义（OR值为6.07;95%CI为[3.37，10.92];Z=6.02;P<0.001）。
2.3.3 血虚发热症状积分的meta分析 由图4可知，共5项研究[2，4，5，6，10]对血虚发热症状积分进行了报道，治疗组170例，对照组169例。纳入研究的5个研究对象异质性较高（Chi2=17.09，P=0.002，I2=77%），故采用随机效应模型。结果显示：在降低血虚发热症状积分方面，治疗组在优于对照组，差异有统计学意义（MD值为-3.10;95%CI为[-3.54，-2.67];Z=14.02;P<0.001）。
2.3.4 血红蛋白含量的meta分析 由图5可知，共8项研究[2，4，5，6，7，9，10，11]对血红蛋白含量进行了报道，治疗组346例，对照组345例。纳入研究的8个研究对象异质性较高（Chi2=39.96，P<0.001，I2=82%），故采用随机效应模型。结果显示：在提升血红蛋白含量方面，治疗组优于对照组，差异有统计学意义（SMD值为1.63;95%CI为[1.21，2.05];Z=7.59;P<0.001）。
2.3.5 红细胞压积的meta分析 由图6可知，共4项研究[5，9，10，11]对红细胞压积进行了报道，治疗组192例，对照组192例。纳入研究的4个研究对象异质性检验（P=0.38，I2=2%），各研究间异质性较低，故采用固定效应模型。结果显示：在改善红细胞压积方面，治疗组优于对照组，差异有统计学意义（MD值为0.07;95%CI为[0.06，0.08];Z=17.49;P<0.001）。
2.4 偏倚風险分析 以纳入研究的总有效率为指标制作漏斗图进行偏倚风险分析，结果如图7所示，图中数据部分散在分布，漏斗图不对称，提示存在发表偏倚的可能性大。可能因纳入研究样本数量较低，由于中药治疗的特殊性很难达到双盲原则，阳性结果更容易发表等原因，导致发表偏倚的发生。
3 讨论
《医宗金鉴》记载：“损伤之症发热者，若亡血过多，脉洪大而虚，重按全无者，此血虚发热也。”骨科术后血虚发热在中医上作为虚劳发热的一种。气随血脱，阴血亏虚，血虚脉空，浮阳外越，阴不潜阳而阴阳失调热自发之，属于“内伤发热”范畴。《内经》有云：“劳者温之、损者益、温能除热”，治则以补肺脾、补气血为法。近些年，中医药治疗骨折术后血虚发热的临床研究逐渐增多，从中药作用靶点的分子生物学机制、到动物的体内外试验验证、到临床实践应用，均取得了一定突破，当归补血汤治疗骨折术后血虚发热的机理更加明朗[18]。当归补血汤源于金元时期李东垣《内外伤辨惑论·暑伤胃气论》，此方由黄芪、当归两味药以5∶ 1用量配伍而成，其方简、效佳，方中黄芪味甘归脾、肺经，重用为君，补肺脾之气，益气固表，防止阳气脱散，资气血生化之源;当归味甘、辛，归脾、心、肝经，辅佐为臣，养血和营，使脉道充盈、通畅，舒缩有度，黄芪倍于当归以无形之气补有形之血，正所谓“气为血之帅，血为气之母，气旺则血旺”，达到气血双补、虚热自除。
当归与黄芪作为当归补血汤的两种主要药物，现代药理学研究[19]发现，当归中的成分当归多糖能够促进小鼠骨髓基质细胞增殖，增强细胞间黏附分子的表达，进而促进小鼠造血干细胞增殖并影响其功能活动。黄芪成分黄芪多糖可能通过调节细胞周期相关蛋白的表达，从而延缓小鼠造血干细胞的衰老[20]。而当归多糖与黄芪多糖的配伍，对珠蛋白转换表达的调控起到积极地促进作用，为促进骨髓干细胞红系分化创造条件，最终起到补血的作用，且二者配伍作用优于单一用药[21]。黄智超等[22]研究表明，在黄芪与当归采取5∶ 1比例配合的时候，能够催化黄芪甲苷在体内的活性，各种活性成分含量最高，从而起到最佳功效。而当归补血汤的造血功效，也得到了现代医学的证明。杨岚等[5]研究发现，当归补血汤能够促进小鼠骨髓有核细胞抗凋亡作用基因bcl-2和促细胞增殖基因Amy-c mRNA表达显著增加，而以上两种基因能够促进骨髓造血干细胞的增值并抑制其凋亡。证明当归补血汤能够促进造血，改善造血微环境，起到补血作用。总之，当归补血汤既能从宏观角度改善长期低热、面白少华、头晕眼花、神倦乏力等血虚发热症状，又能从微观角度改善血微环境，提升红细胞活性、数量从而达到治疗血虚发热的目的。
但在面对骨科术后发热患者的临床治疗当中，当归补血汤的使用仍需准确辨证，对证治疗。首先要鉴别是否为感染性发热，通常感染性发热起病急，相应部位出现炎症反应，实验室检查出现异常，如白细胞升高、嗜酸粒细胞减少、C反应蛋白升高等[23]。如诊断为感染性发热，则需根据感染源选择有效药物进行治疗。而非感染性发热也并非完全属于当归补血汤适应症，在中医内伤发热辨证中，阴虚发热，血虚发热，气虚发热，阳虚发热，血瘀发热等皆可出现于骨科术后非感染性发热，而各种内伤发热的临床表现又各有特点，所使用的中药方剂也各有不同，如阴虚发热选方青蒿鳖甲汤，气虚发热选方补中益气汤，血瘀发热方选桃核承气汤等[24]。因此在使用当归补血汤治疗骨科术后发热时，一定要准确辨证为血虚发热证型，方可使用。
本次系统评价共纳入10项研究，结果显示，当归补血汤治疗骨科术后血虚发热是一种有效的治疗措施。本次研究的创新之处在于，虽然临床中使用当归补血汤治疗骨科术后血虚发热报道不少，但多为小样本研究，尚缺乏相应的系统评价。此外，当归补血汤治疗骨科术后血虚发热的随机对照试验发表时间大多为近几年，各项试验的设计相对更为严谨合理，结局指标的测量较为准确，故得出的研究结果或许更为可靠，可为临床治疗提供一定的参考依据。
但本次系统评价也存在以下局限性：①纳入文献质量偏低，虽然本研究中所有文献均提到了使用随机方法分组，但只有2篇文献说明了所应用的随机方法，只有1篇文献提到了撤出与退出情况，且由于中药治疗的特殊性，无法使用盲法，从而导致文献质量较低;②纳入的10篇文献均为小样本量RCT研究，所采用的疗效指标并不完全统一，且均为中文文献，导致发表偏倚的风险较大，从而一定程度上影响了系统评价的证据强度。③安全性评价，多数文献没有报道不良事件的发生以及中药治疗的安全性问题。以上问题均在一定程度上影响本次meta分析的结果。
综上所述，当归补血汤治疗骨科术后血虚发热具有一定的疗效。但纳入研究的数量较少，质量评价不高，且漏斗图提示存在偏倚风险。因此仍需开展严谨的高质量、大样本随机对照试验，并进一步完善安全性评价，从而提供更有力的证据评估当归补血汤治疗骨科术后血虚发热的临床疗效。
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（收稿日期：2020-11-09 编辑：陶希睿）
