马玲
【摘 要】 目的：总结综述苍附导痰汤对于多囊卵巢综合症痰湿证的现代药理作用及分子机制，加强对中药方剂及其作用机制更深的认识。方法：通过查阅苍附导痰汤对多囊卵巢综合征痰湿证生殖-内分泌代谢-免疫炎症网络方面相关文献，搜索及总结相关作用机制。结果：苍附导痰汤可以通过影响性激素水平、改善子宫内膜容受性、改善胰岛素抵抗、调节糖脂代谢及降低炎症因子水平来调节多囊卵巢综合征痰湿病理状态。结论：苍附导痰汤可以从生殖内分泌-糖脂代谢-免疫炎症方面来多角度多靶位的调节痰湿型多囊卵巢综合征。
【关键词】 多囊卵巢综合征;痰湿证;苍附导痰汤
【中图分类号】R259 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2021）04-0064-04
Abstract：Objective To summarize the modern pharmacological effects and molecular mechanisms of Cang Fu Dao Tan Tang for polycystic ovary syndrome with phlegm dampness syndrome， and to promote peoples deeper understanding of Chinese herbal prescription and its action mechanism.Methods Through consulting related literatures，we searched and summarized the related mechanism of Cang Fu Dao Tan Tang for reproductive， endocrine， glucose and lipid metabolism and immune inflammation network of polycystic ovary syndrome with phlegm dampness syndrome.Results Cangfu Daotan decoction can affect sex hormone levels， improve insulin resistance， uterine receptivity， lipid metabolism and decrease the level of inflammatory factors to regulate the polycystic ovary syndrome of phlegm.Conclusion Cangfu Daotan decoction from the reproductive endocrine - immune inflammation and lipid metabolism to multiple targeted regulation of polycystic ovary syndrome of phlegm dampness.
Keywords：Polycystic Ovary Syndrome;Phlegm Dampness Syndrome;Cang Fu Dao Tan Tang
多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovarian Syndrome，PCOS）是一种以雄激素高水平伴有持续无排卵或排卵障碍以及卵巢多囊改变为特征的病变。临证多见月经失调、不孕、肥胖、多毛等[1-2]。中医学并无多囊卵巢综合征一病，主要根据其临床表现予以论治。研究发现多囊卵巢综合征以痰湿证为最常见的证型，因多兼有脾虚不运，故在治疗上常以健脾化痰除湿助运为用，以苍附导痰汤为常用方[3-4]。苍附导痰汤是由导痰汤加减而来，早在《叶天士女科诊治秘方》就曾有关于苍附导痰汤的记载：“苍术（制）2两，香附（童便浸）2两。陈皮（去白）1两半，南星（炮，另制）1两，枳壳（麸炒）1两，半夏1两，川芎1两，滑石（飞）4两，白茯1两半，神曲（炒）1两。淡姜汤送下。”研究[4-6]表明，多囊卵巢综合征痰湿证的发生发展与内分泌代谢-生殖-免疫炎症网络功能的紊乱有着密不可分的关系。苍附导痰汤对调节多囊卵巢综合征痰湿证的内分泌代谢-生殖-免疫炎症网络的功能起着不容忽视的作用。本文将对近年来苍附导痰汤治疗多囊卵巢综合征痰湿证的研究概况做综述如下。
1 对生殖系统的作用
苍附导痰汤对生殖系统的作用主要是通过影响性激素[黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睾酮（T）]及改善子宫内膜容受性等来实现的。
1.1 对性激素的影响 中医学中痰湿证在多种疾病中均有表现，如痰湿阻滞胞宫，不能摄精导致不孕。患者一般会有形体肥胖、体倦乏力、月经不调、多囊样改变等。此类患者血液学检查常常表现为高雄激素、LH/FSH比值增大等。潘爱珍等[7]采用大鼠颈背SC硫酸普拉睾酮钠给药40天来复制痰湿证模型，发现痰湿证模型的大鼠较正常大鼠组T、LH、LH/FSH水平升高，FSH、E2水平降低;苍附导痰汤干预治疗后发现苍附导痰汤能一定程度上升高E2，降低LH/FSH比值、T水平，且可改善大鼠子宫内膜及卵巢组织的Oatp4a1蛋白的表达。Oatp4a1蛋白作为人及动物体内的一种重要的膜转运蛋白，其表达与湿浊关系密切，对机体痰湿的转运起着重要的调节作用。这也说明了苍附导痰汤在一定程度上可以改善多囊卵巢综合征痰湿证征象。张艳等[8]以苍附导痰汤干预肥胖型PCOS患者90天后发现，不仅可以有改善效患者脂代谢状况，调节激素水平，促进脂代谢恢复正常，且治疗后患者的FSH、LH、TC、TG、LDL-C较治疗前显著下降。
1.2 对子宫内膜的影响 古载“若是肥盛妇人，经水不调，不能成孕，以躯脂满溢，湿痰闭塞子宫故也[9]”。痰湿证多囊卵巢综合征患者多为体胖之人，痰湿阻滞胞宫，导致经水不调，不能摄精受孕。现代研究发现子宫内膜作为雌孕激素作用之地，PCOS患者多伴随着脂代谢及激素水平的紊乱、其子宫内膜也多表现出持续的异型增生，导致不能排卵或者有效卵泡减少，出现月经稀发甚至闭经[10-11]。在新生命孕育过程中，胚胎经过黏附、侵入形成胎盘以及后来的生长发育都需要能量的参与，研究[12-13]发现UCP2（解偶联蛋白2）可通过解偶联及氧化磷酸化来减少ATP及活性氧的生成来参与多种组织的抗氧化应激损伤，从而参与子宫内膜的蜕膜改变，而这一蜕膜在一定程度上与炎症反应有着相似的功效，对机体起着一定的保护作用。丁彩飞等[14]研究也发现UCP2在PCOS患者子宫内膜中有表达，且苍附导痰汤可通过增加UCP2的表达来改善子宫内膜的的容受性从而提高PCOS不孕症患者的妊娠率，改善痰湿证病情，通过增加血供和氧供来影响能量代谢、增加子宫内膜厚度、解耦联蛋白来治疗痰湿证。
2 对内分泌系统的作用
2.1 对糖脂代谢方面的影响 多囊卵巢综合征患者中约50%患者存在肥胖或者超重，而“肥人多痰湿”。董静[15]研究发现痰湿证者的相关基因与活化酶、载运固醇、结合蛋白及嗅觉等功能相关，其通过影响碳水化合物及脂类代谢氧化、蛋白水解等生物学过程来参与机体的代谢，出现糖脂代谢紊乱。万静等[16]通过对80例肥胖型多囊卵巢综合症患者的治疗，发现苍附导痰汤可降低TG、TC、LDL-C，调节体内的脂代谢来减轻肥胖、缓解PCOS，说明了苍附导痰汤可以通过改善脂代谢紊乱达到治疗多囊卵巢综合征痰湿证的效果。陈书琴[17]通过对比30例二甲雙胍干预治疗与30例苍附导痰汤治疗IR型PCOS的临床疗效及对载脂蛋白B/载脂蛋白A1的影响，发现相对于对照组，苍附导痰汤组ApoB/ApoAl下降更明显，提示苍附导痰汤可能是通过调节血脂代谢来改善胰岛素抵抗从而达到治疗PCOS目的。此外苍附导痰汤在改善胰岛素抵抗的同时，还可以促进子宫内膜雌激素受体的表达，从而增强雌激素的作用，改善生殖状况[18-19]。说明了苍附导痰汤可以通过调节脂代谢来达到改善生殖状况目的。
2.2 对瘦素及脂联素的影响 瘦素（LPN）作为一种多肽类由肥胖基因来编码的内源性脂肪细胞因子，影响内分泌代谢及生殖机能。肥胖患者多有瘦素水平的升高，其与胰岛素的传导信号具有交互作用，参与MAPK（ERK）及P1-3K途径传导[20]，且PCOS患者瘦素水平与空腹胰岛素呈显著正相关[21]，对胰岛素效应有抑制作用，从而产生胰岛素抵抗[22]。研究[23]发现瘦素可以通过影响中枢神经或直接作用于生殖器官等作用直接影响生殖内分泌系统的信号传导。脂联素作为内源性脂肪因子之一，其可能是通过调节胰岛素的敏感性因子、增强胰岛素敏感性，增加葡萄糖的摄取，抗炎、增强脂肪酸的氧化等影响糖脂代谢，这可能是二者参与糖脂代谢的机制之一[24]。王岩[18]通过对比30位肥胖型pcos患者及30位正常体检者，发现试验组的脂联素水平明显低于对照组，瘦素及胰岛素抵抗指数明显高于对照组;然后采用月经周期结束后第一日予苍附导痰汤干预治疗肥胖型pcos患者12周，测定12周后的脂联素、瘦素、BMI及胰岛素抵抗指数，发现苍附导痰汤组的与对照组及实验前比较，瘦素水平下降，脂联素水平上升，胰岛素抵抗指数下降。说明苍附导痰汤可能通过升高脂联素水平、降低胰岛素抵抗及瘦素来治疗肥胖型pcos，从而达到治疗痰湿证的目的。此外王岩还通过对db/db小鼠（痰湿证）动情期间实施瘦素刺激实验小鼠，发现 db/db小鼠生殖激素（E、P、LH、FSH水平）及子宫重量下降，体重、性腺周围脂肪及糖脂代谢指标（葡萄糖、LDL-C、胰岛素水平）均升高，提示db/db小鼠的瘦素水平升高;将db/db小鼠与痰湿证不孕症患者相类比，通过对临床上的痰湿证患者以苍附导痰汤进行干预治疗，发现苍附导痰汤能够降低BMI值，调整瘦素水平和子宫内膜厚度的作用[20]。说明中药苍附导痰汤可能通过降低瘦素水平来降低BMI值来减肥、调节子宫内膜厚度从而改善受孕条件，增加受孕机会，达到治疗痰湿证作用。
3 对免疫系统的调节
炎症反应作为免疫系统的核心，参与了机体的免疫监视和防御。近来发现许多以胰岛素抵抗为发展中心的代谢疾病多伴有肥胖，如多囊卵巢综合征。多囊卵巢综合征作为一种内分泌代谢综合性症候群，其痰湿证患者的肥胖本质上已被研究证实为一种慢性低度炎症反应。
炎症刺激可以激活Toll样受体。研究表明多囊卵巢综合征与toll样受体家族有着密切联系，TLR2（toll样受体2） S450S及 ICAM1 K469E的多态性可能与多囊卵巢综合征密切相关，而TLR4（toll样受体4） 可以促进炎性因子产生，从而出现慢性炎症[25-26]。许多炎症因子，包括IL-1β，IL-6，IL-18，TNF-α等，也可以通过血液和（或）旁分泌的作用干扰胰岛素发挥作用而导致胰岛素抵抗，加重肥胖。但有学者认为肥胖患者体内循环血中的TNF-α水平增高，可能是瘦素或其他全身性副反应脂肪因子可能诱发巨噬细胞和淋巴细胞分泌。IL-18、IL-1β、TNF-α作为重要的炎症细胞因子，在机体的免疫和炎症反应中均发挥着重要的调节作用。杨艳等[26]研究发现多囊胰岛素抵抗组血清炎症因子IL-18、IL-1β及TNF-α的水平较没有胰岛素抵抗和没有肥胖的PCOS患者中升高，既说明了多囊卵巢综合征疾病本身存在炎症反应，而且对于存在胰岛素抵抗和肥胖的多囊卵巢综合征患者血清IL-18和IL-1β的水平升高更为明显，血清IL-18和IL-1β的水平随着BMI、HomaIR和T的升高而升高，提示了患者存在胰岛素抵抗及肥胖可能会加重PCOS的炎症反应，从而加重病情。脂肪细胞可以分泌炎症因子，且其分泌的细胞因子IL-6和TNF-α是刺激肝脏合成CRP的主要细胞因子。多囊卵巢综合征痰湿证患者多有肥胖，这也提示痰湿证患者体内脂肪增加导致甚至加重慢性炎症。研究[27]表示IL-6 可以通过影响卵巢组织中的雄激素受体的表达来改善多囊卵巢综合征的高雄激素血症及IR，从而改善病情。李晓倩等[28]研究发现2型糖尿病痰湿证与非痰湿证的CRP相比，痰湿证组明显高于非痰湿证组。这都表明痰湿证可能与慢性低度炎症性疾病有关。
既然炎症参与痰湿证的发生，通过抑制炎症可能成为有效改善痰湿证状况的治法。薛国凤等[29]研究发现苍附导痰汤可降低患者IL-6，IL-8及CRP水平，佐证了苍附导痰汤对于痰湿证的炎症反应有一定的调节作用。陈央娣研究发现复方星夏汤可以通过降低IL-6 水平、TNF-α及HOMA-IR 指数来改善痰湿型多囊卵巢综合征[30]，而苍附导痰汤亦可以降低降低IL-6 水平及改善胰岛素抵抗，为多囊卵巢综合征痰湿证提供了良好的治法。但目前，炎症因子参与PCOS发病的机制尚未完全阐明，有待于进一步研究。
4 讨论
中医学无多囊卵巢综合征的病名，对于痰湿证多认为是嗜食肥甘厚味之品，或者脾气素虚、难以运化，积久痰脂滞涩出现津液输布失常，水湿内停所致的一类阴阳失调的中医临床证候。其临床上多表现为肥胖、多毛、痤疮等。中医学以整体观念作为临床的指导思想，通过辨证论治，达到天人合一之效。本文以其功能及主治为基础，从多角度多方位探讨了苍附导痰汤对于多囊卵巢综合征痰湿证的作用机制，总结出了苍附导痰汤在生殖内分泌方面通过影响性激素水平、蛋白的表达及子宫内膜的容受性，在糖脂代谢方面通过改善胰岛素抵抗及血脂水平来减轻代谢紊乱症候，在免疫调节方面可以通过减轻炎症因子IL-6，IL-8及CRP的水平来减轻炎症反应，从而减轻多囊卵巢綜合征的痰湿证。因此，苍附导痰汤对于多囊卵巢综合征痰湿证的治疗是多角度、多靶位的综合调节。对于多囊卵巢综合征痰湿证机制的研究，苍附导痰汤可以通过影响性激素水平及子宫内膜容受性来改善代谢紊乱状态，从而治疗不孕。但人体内的激素常是处于动态平衡状态，极不稳定，临床上尚缺少远期疗效。其作为炎症所述，虽已经有了较广泛的认识，但整体上的研究水平仍处于较表浅的水平，目前临床上现多从肥胖及胰岛素抵抗方面进行阐述，是否还有其他炎症机制参与其中尚不能明确说明，且虽说多囊卵巢综合征肥胖患者较多，但仍存在一部分非肥胖的患者，且肥胖与非肥胖患者之间在代谢方面有着较大的差异，就苍附导痰汤改善炎症状态机制有待进一步探究。
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（收稿日期：2020-09-01 编辑：刘斌）
