石瑞 王艺婷 王阳 张立超 张进
[摘要] 目的 采用meta分析方法综合评价磁共振动态增强扫描（dynamic contrast enhanced magnetic，DCE-MRI）联合扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）对乳腺良、恶性病变的鉴别诊断价值。 方法 计算机检索中国学术期刊（网络版）、万方医学数据服务平台、中国生物医学数据库、PubMeb Central-NLM期刊全文库、Cochrane图书馆、Ovid循证医学数据库、Science Direct外文数据库等数据库中2007年1月～2016年10月公开发表的相关文献，按照指定纳入标准筛选文献、提取数据信息，采用meta分析对提取的数据进行统计学分析。 结果 共纳入文献15篇，纳入病灶910个，文献具有同质性，采用固定效应模型计算出汇总敏感度、特异度分别为92%、88%，汇总ROC曲线下面积为0.96，95%CI（0.94，0.97）。 结论 DCE-MRI联合扩散加权成像对乳腺良恶性病变的诊断具有较高的诊断价值，是一种可广泛用于乳腺影像学检查的精确的、非创伤性的检查方法。
[关键词] 乳腺病变；磁共振动态增强扫描；扩散加权成像；meta分析
[中图分类号] R455.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）04-0110-06
meta analysis of differential diagnosis value of benign and malignant breast lesions by dynamic contrast enhanced magnetic combined with diffusion weighted imaging
SHI Rui1 WANG Yiting1 WANG Yang1 ZHANG Lichao1 ZHANG Jin2
1.Department of Medical Imaging， Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China； 2.Shanxi Medical University Second Hospital， Taiyuan 030001， China
[Abstract] Objective To comprehensively evaluate the differential diagnostic value of dynamic contrast enhanced magnetic（DCE-MRI） combined with diffusion-weighted imaging（DWI） in benign and malignant breast lesions by meta analysis. Methods Relevant literature publically released from January 2007 to October 2016 in Chinese Academic Journals（online version）， Wanfang Medical Data Service Platform， Chinese Biomedical Database， PubMeb Central-NLM Journal， Cochrane Library， Ovid Evidence-based Medicine Database， Science Direct Foreign Language Database and other databases were searched by computer. The literature was screened according to the specified inclusion criteria， and the data information was extracted. meta-analysis was used to statistically analyze the extracted data. Results A total of 15 articles were included， and 910 lesions were included. The literature was homogeneous， and the fixed effect model was used to calculate the overall sensitivity， specificity was 92% and 88% respectively. The area under the ROC curve was 0.96， 95%CI（0.94， 0.97）. Conclusion DCE-MRI combined with diffusion weighted imaging has a high diagnostic value in the diagnosis of benign and malignant breast lesions. It is an accurate and noninvasive method widely used in breast imaging.
[Key words] Breast lesions； Dynamic contrast enhanced magnetic（DCE-MRI）； Diffusion-weighted imaging （DWI）； meta analysis
乳腺癌是女性最常見的恶性肿瘤和死亡原因，据统计，2012年全球约有170万例患者及521 900例死亡患者，占女性癌症患者的25%，占死亡病例的15%[1]。早期定性诊断乳腺病变对治疗方案的制定、预后估计、远期生存率估算有至关重要的作用。近年来，磁共振扫描被广泛应用于乳腺病变的诊断，诸多文献针对DWI联合DCE-MRI对乳腺良恶性病变的诊断价值进行了研究，但研究结论不尽相同[2-5]，甚至相反[6]。本研究应用循证医学统计学方法，汇总分析国内外关于DCE-MRI联合DWI诊断乳腺病变的大量文献，以综合定量评价DCE-MRI联合扩散加权成像鉴别乳腺病变的诊断价值。
1 资料与方法
1.1一般资料
计算机检索中国学术期刊（网络版）、万方医学数据服务平台、中国生物医学数据库、PubMeb Central-NLM期刊全文库、Science Direct外文数据库等数据库中2007年1月～2016年10月以来公开发表的文献。中文检索词“乳腺”、“动态增强扫描”、“扩散加权成像”、“弥散加权成像”，英文检索词“diffusion weighted imaging”、“dynamic contrast enhanced magnetic”、“DCE-MRI”、“DWI”“diffusion magnetic resonance imaging”、“breast”“mammary”。限制研究对象为“人类”，对检索结果进行2次筛查，除外有关综述、专家述评信件、病例报道、社论等文献类型。
1.2 纳入标准
根据Cochrane协作网筛选与诊断试验方法组中关于诊断试验性研究的纳入标准进行[7]，具体纳入标准制定如下：（1）研究对象为人类；（2）中、英文文献；（3）研究病灶数≥30；（4）运用DCE-MRI联合扩散加权成像研究乳腺良、恶性病变的前瞻性、回顾性文献；全部病灶均有术后或穿刺活检病理结果；（5）研究报道提供了良、恶性病灶的数目、ADC平均值及标准差、能够直接或间接得到该研究的真阳性值（true positive values，TPV）、假阳性值（false positive values，FPV）、真阴性值（true negative values，TNV）、假阴性值（false negative values，FNV）、敏感度（sensitivity，Se）、特异度（specificity，Sp）、诊断准确度（accuracy rate，AC）、阳性预测值（positive predictive value，PPV）、阴性预测值（negative predictive value，NPV）、阳性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、阴性似然比（negative likelihood ratio，NLR）；（6）包括期刊全文和学位论文。
1.3文献内容提取
由2名研究者独立进行文献质量评价并提取数据资料，如遇分歧两者协商解决。提取内容包括：第一作者、发表时间、患者数、病灶总数、良、恶性病灶数目、患者年龄范围、平均或中位年龄、研究类型；TPV、FPV、TNV、FNV、Se、Sp、AC、PPV、NPV、PLR、NLR等表格信息。
1.4 统计学分析
采用Stata 12.0软件对所采集的数据进行汇总分析。
1.4.1 异质性检验 采用Q检验，Q服从自由度为k-1的分布，Q值越大，其对应P值越小。假设H0∶n个研究结果来自同一整体，若P>0.05，则不拒绝H0，说明各研究之间无异质性，合并效应量时应采用固定效应模型；若P≤0.05，则拒绝H0，说明各研究之间存在异质性，合并效应量时采用随机效应模型。
1.4.2 meta分析 按照异质性检验所得效应模型，采用Logit变换对各个研究的敏感度和特异度进行变换，再依权重大小进行汇总，最后进行反Logit变换得出加权汇总敏感度和特异度及相应的95%可信区间，并绘制森林图。
1.4.3 建立汇总受试者工作特征曲线（summary receiver operating characteristic curve，SROC曲线） 绘制SROC曲线，并由软件自动计算出曲线下面积（area under curve，AUC），曲线越接近坐标轴左上角，AUC则越接近1，表明该检查的诊断价值越高。
1.4.4 发表偏倚 对合并效应量采用Deeks线性回归分析法进行发表偏倚识别，若P>0.5，则提示不存在发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果
初步纳入文献172篇，排除不符合纳入标准、不能获得全文、无法获得统计数据的文献，共157篇，最终纳入文献15篇。
2.2 数据提取
研究病灶共计910个，經病理确诊恶性病灶468个，良性病灶442个，DCE-MRI联合DWI诊断乳腺病变良恶性的敏感性范围80%～100%[8，9]，特异性范围 66.7%～94.7%[10，11]。纳入文献的信息提取见表1、2。
2.3数据分析
2.3.1 异质性检验 Q=15.72，自由度为14，P>0.05，接受同质性假设，故采用固定效应模型进行加权定量合并，森林图见图1。
2.3.2 meta分析 汇总加权敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比及95%CI分别为0.92（0.89，0.95）、0.88（0.82，0.92）、7.76（5.45，11.06）、0.09（0.06，0.13）、88.89（50.20，157.95），见表3。Fagans 图示（图2）DCE-MRI联合DWI判断阳性时，恶性概率增加至77%；DCE-MRI联合DWI判断阴性时，恶性概率降低至4%。
2.3.3 建立SROC曲线汇总 ROC曲线下面积0.96，95%CI（0.94，0.97）（图3）。
2.3.4 发表偏倚 对合并效应量采用Deeks线性回归分析法（P>0.5）进行发表偏倚识别，未显示发表偏倚。
3 讨论
近年来，meta分析被越来越广泛的应用于医学领域，是许多系统评价方法的核心[23]。meta分析可将数个独立的、同类型的研究结果进行汇总分析，充分扩大了样本量，并得到定量合并结果，提高了初步试验结论的强度和可信度，降低了大规模临床试验的成本，对于疾病的诊断、治疗、危险度评价、干预设施、预防决策以及卫生决策等方面起着重要作用[24]。
磁共振检查是乳腺影像学检查的重要方法，乳腺MRI检查应有以下十项适用证：治疗前、高危妇女筛查、新辅助化疗疗效评价、乳头溢液、乳腺增生或接受过乳腺植入物的患者、原位癌、乳腺癌复发、炎性乳腺癌、传统X线或超声检查认为有可疑病灶的患者、男性乳腺[25，26]。DCE-MRI是不同乳腺MRI检查的基础，可同时提供形态学和功能学方面的双重信息，其诊断乳腺癌具有较高的敏感性[8，10]，但由于乳腺良、惡性组织及正常组织的相互重叠，其诊断特异性较低[27]，为了克服特异性较低的限制，很多研究人员将其他功能MR成像技术联合应用于乳腺MRI检查，例如扩散加权成像。
本文采用meta分析方法对DCE-MRI联合DWI诊断乳腺良恶性病变的敏感度、特异度进行系统评价，得到汇总敏感度、特异度及95%CI分别为0.92（0.89，0.95）、0.88（0.82，0.92），SROC-AUC为 0.96，与Li Zhang等[28]学者的研究结果（AUC-SROC为0.94）相近，说明DCE-MRI联合DWI对乳腺良、恶性病变具有较高的诊断价值，是一种可广泛用于乳腺影像学检查的精确的、非创伤性的检查方法。
DWI的成像原理是利用细胞外液中水分子的扩散运动获取图像，可敏感的反映病理及生理状态下组织和细胞微环境中水分子的变化[29]。由DWI图像得出的ADC图及表观弥散系数ADC值可定量反映局部组织变化及肿瘤进展情况，ADC值与肿瘤细胞之间存在直接关系[30]。据报道，DWI具有较高的敏感度和特异度，Cennet Sahin等[31]将1.03×103 mm2/s作为乳腺良恶性病灶的ADC阈值，特异度及阴性预测值较高均为100%，敏感性为88.5%；陈欣等将[32]1.2×103 mm2/s作为ADC阈值，经meta分析得出DWI诊断乳腺良恶性病变的汇总敏感度和特异度分别为86%和80%；另一汇总964乳腺病灶的meta分析也得出了相似的结论，汇总敏感度和特异度分别为84%、79%[33]；ADC值可提高乳腺各种类型和大小可疑病灶的阳性预测值[34]，DWI诊断乳腺病变较DCE-MRI有较低的阴性预测值，因此不可取代DCE-MRI，但DCE-MRI联合DWI可显著提高诊断BI-RADS 3级和4级病灶的特异性[35]。基于乳腺良、恶性病变之间ADC值和血流动力学均存在明显差异[19]，及DCE-MRI可提供正常与异常组织间微循环的差异，将DCE-MRI和DWI联合应用。优势互补，以提高乳腺良、恶性病变的诊断能力，本研究分析结果也表明，DCE-MRI联合DWI汇总ROC曲线下面积为0.96，汇总诊断比值比为88.89（大于1），汇总阳性似然比为7.76，说明DCE-MRI联合DWI正确诊断乳腺病灶为恶性的可能性是错误诊断为恶性的7.76倍，汇总阴性似然比分别为0.09，说明DCE-MRI联合DWI错误诊断乳腺病灶为良性的可能性是正确诊断为良性的0.09倍，提示DCE-MRI联合DWI对乳腺良、恶性病变有较高的鉴别诊断能力，两者联合可以提高诊断的准确性。
本研究利用系统评价的方法，扩大了研究的病例来源，增加了样本量，提高了研究的可信度，但也存在较多的局限，如本研究并未对各研究的良恶性病灶ADC值及诊断阈值进行汇总分析，是由于各研究选取的b值高低差异较大，致使个研究ADC阈值相对较高或较低，相对较高的阈值可在乳腺癌筛查过程中尽可能减少漏诊，相对较低的阈值可减少假阳性值[22]，对此笔者希望今后可有相对较统一的标准以便进一步分析研究。
[参考文献]
[1]Lindsey ATorre，Freddie Bray，Rebecca L Siegel，et al. Global Cancer Statistics，2012[J]. Ca Cancer J Clin，2015， 65（2）：87-108.
[2]Sibel Kul，Aysegul Cansu，Etem Alhan，et al. Contribution of diffusionweighted imaging to dynamic contrast-enhanced MRI in the characterization of breast tumors[J].AJR，2011，196：210-217.
[3]Qinghua Min，Kangwei Shao，Lulan Zhai，et al. Differential diagnosis of benign and malignant breast masses using diffusion-weighted magnetic resonance imaging[J]. World Journal of Surgical Oncology，2015，13：32-38.
[4]Sebnem Orguc，Isil Basara，Teoman Coskun. Diffusion-weighted MR imaging of the breast：Comparison of apparent diffusion coefficient values of normal breast tissue with benign and malignant breast lesion[J]. Singapore Med J，2012，53（11）：737-743.
[5]Guangwei Jin，Ningyu An，Michael A Jacobs，et al. The Role of Parallel Diffusion-Weighted Imaging and Apparent Diffusion Coefficient（ADC）Map Values for evaluating Breast Lesions：Preliminary Results[J]. Acad Radiol，2010，17（4）：456-463.
[6]Roberta Fusco，Mario Sansone，SalvatoreFilice，et al. Integration of DCE-MRI and DW-MRI Quantitative Parameters for Breast Lesion Classification[J]. BioMed Research International，2015，（5）：237863.
[7]The Cochrane methods group on systematic review of screening and diagnostic tests：Recommended methods.[2006-0447].http：//www.Cocrane.Org/docs/sadtdocL Htrm.
[8]Katja Pinker，Pascal Baltzer，Wolfgang Bogner，et al. Multiparametric Mr imaging with high-resolution Dynamic contrast-enhanced and Diffusion-weighted imaging at 7T improves the assessment of Breast Tumors：A Feasibility Study[J]. Radiology，2015，276（2）：360-370.
[9]魚汀，李国华. 联合应用磁共振动态增强及弥散加权成像对乳腺癌的诊断价值[J]. 现代医用影像学，2015，24（1）：38-43.
[10]刘伟，叶春涛，林光武，等. 磁共振功能成像不同联合方法诊断乳腺良恶性病变的价值[J]. 临床放射学杂志，2013 ，32 （1）：56-60.
[11]MAHE Bakry，AA Sultan，NAE El-Tokhy，et al. Role of diffusion weighted imaging and dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging in breast tumors[J]. The Egyptian Journal of Radiology and Nuclear Medicine，2015，46（3）：791-804.
[12]彭保成，李振玉，刘斌，等. DWI及MRI动态增强技术在乳腺良恶性病变诊断中的应用[J]. 世界临床医学，201 5，9（8）：21-22.
[13]王增献，刘红宇，娄欣欣，等. MR DWI联合动态增强时间.信号强度曲线对乳腺良恶性病变的诊断价值[J]. 现代实用医学，2014，26（1）：87-88.
[14]姚艳琴. MR动态增强扫描联合弥散加权成像对乳腺良恶性病变的诊断评价[J]. 中国卫生标准管理，2015， 33：150-151.
[15]罗志程，邓新源，梁菊香. 乳腺 MR 动态增强扫描联合扩散加权成像的临床应用评价[J]. 当代医学，2014，20（16）：82-83.
[16]党勇. 乳腺癌性病变诊断中DW-MRI联合3. 0T DCE-MRI的临床研究[J]. 临床和实验医学杂志，2016， 15（20）：2040-2043.
[17]鲁文力，欧阳祖彬，吕富荣，等. 探讨3.0TMRI动态增强联合扩散加权成像对乳腺疾病的诊断价值[J]. 重庆医科大学学报，2014，39（10）：1484-1489.
[18]孟淑萍，王霈，平学军，等. MR扩散加权成像结合动态增强扫描在乳腺良恶性病变诊断中的应用[J]. 宁夏医学杂志，2014，36（12）：1108-1110.
[19]王冬女，郭世伟，樊树峰，等. 磁共振动态增强、扩散加权成像联合应用对乳腺病变的诊断价值[J]. 医学影像学杂志 2009，19（12）：1564-1568.
[20]胡慧娟，刘进康，廖美炎，等. 乳腺MRI常规成像、动态增强成像、扩散加权成像对良恶性病变的诊断评价[J].武汉大学学报（医学版），2010，31（5）：644-647.
[21]Lifang Si，Renyou Zhai，Xiaojuan Liu，et al. MRI in the differential diagnosis of primary architectural distortion detected by mammography[J]. Diagn Interv Radiol，2016， 22：141-150.
[22]Reem Hassan Bassiouny，Tarek Youssef，Olaa Hassan. Diagnostic performance of breast MRI with and without the addition of quantitative diffusion weighted imaging[J]. The Egyptian Journal of Radiology and Nuclear Medicine，2012，43：311-323.
[23]JE Mckenzie，EM Beller，AB Forbes. Introduction to systematic reviews and meta-analysis[J]. Respirology，2016， 21（4）：626-637.
[24]杨军乐，郭佑民，徐敏，等. MR扩散加权成像诊断脑梗死的meta分析[J]. 中华放射学杂志，2008，42（6）：609-613.
[25]Sardanelli F，Boetes C，Borisch B，et al. Magnetic resonance imaging of the breast：Recommendations from the EUSOMA working group[J]. Eur J Cancer，2010，46（8）：1296-1316.
[26]Ritse M Mann，Corinne Balleyguier，Pascal A Baltzer，et al. Breast MRI：EUSOBI recommendations for women's information[J]. Eur Radiol，2015，25：3669-3678.
[27]Mary C Mahoney，Constantine Gatsonis，Lucy Hanna，et al.Positive Predictive Value of BI-RADS MR Imaging[J]. Radiology，2012，264（1）：51-58.
[28]Li Zhang，Min Tang，Zhiqian Min，et al. Accuracy of combined dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging and diffusion-weighted imaging for breast cancer detection：A meta-analysis[J]. Acta Radiologica，2016，57（6）：651-660.
[29]Le Bihan D，Breton E，Lallemand D，et al. MR imaging of intravoxel incoherent motions：Application to diffusion and perfusion in neurologic disorders[J]. Radiology，1986， 161：401-407.
[30]Hongmin Cai，Yanxia Peng，Caiwen Qu，et al. Diagnosis of Breast Masses from Dynamic Contrast Enhanced and Diffusion-Weighted MR：A Machine Learning Approach[J].PloS One，2014，9（1）：e87387.
[31]Cennet Sahin，Erkin Ar？覦bal. The role of apparent diffusion coefficient values in the differential diagnosis of breast lesions in diffusion-weighted MRI[J]. Diagn Interv Radiol，2013，19：457-462.
[32]陳欣，张毅力，张秋娟，等. MR扩散加权成像对乳腺病变良恶性鉴别的 meta分析报告[J]. 中华放射学杂志，2008，42（6）：582-585.
[33]Xin Chen，Wen-ling Li，Yi-li Zhang，et al. meta-analysis of quantitative diffusion-weighted MR imaging in the differential diagnosis of breast lesions[J]. BMC Cancer，2010，10：693.
[34]SC Partridge，WB DeMartini，BF Kurland，et al. Quantitative diffusion-weighted imaging as anadjunct to conventional breast MRI for improved positive predictive value[J]. American Journal of Roentgenology，2009，193（6）：1716-1722.
[35]Hildebrand Dijkstra，Monique D Dorrius，Mirjam Wielema，et al. Quantitative DWI Implemented After DCE-MRI Yields Increased Specificity for BI-RADS 3 and 4 Breast Lesions[J]. Journal of Magnetic Resonance Imaging，2016，44（6）：1642-1649.
（收稿日期：2016-11-09）
