赵依娜 周江涛
[摘要] 目的 探討依托考昔联合运动训练治疗膝骨性关节炎（KOA）的临床疗效及作用机制。 方法 选取2015年2月～2016年9月我院治疗的144例膝骨关节炎患者，采用统计软件 SAS9.1 程序产生随机分配序列，将其以1∶1∶1∶1的比例被随机分配四组，再实施盲法用A、B、C、D分别表示组别，依托考昔组（A组）、运动训练组（B组）、依托考昔联合运动训练组（C组）和健康教育组（D组）四组，各36例，所有患者均予以KOA常规治疗，A组加以依托考昔治疗，B组加以运动功能训练，C组加以运动训练联合依托考昔治疗，D组进行健康教育，四组患者均治疗12周，比较治疗前后四组患者的骨性关节炎指数评分（WOMAC）、6 min步行距离、SF-36评分及血清炎性因子表达，并记录比较四组患者临床疗效及不良反应的发生情况。 结果 （1）A、B、C组治疗后WOMAC评分均低于治疗前，且C组降低更明显（P<0.05）；（2）A、B、C组治疗后6 min步行距离和SF-36评分均高于治疗前，且C组升高更明显（P<0.05）；（3）A、B、C组治疗后NF-κB、IL-1β和MMP-1水平均低于治疗前，且C组降低更明显（P<0.05）；（4）治疗后四组临床总有效率比较存在显著差异，且C组升高更明显（P<0.05）；（5）四组不良反应发生率比较差异无显著性（P>0.05）。 结论 依托考昔联合功能训练治疗KOA临床疗效显著，可改善患者疼痛及关节运动功能，减少炎性因子表达水平，安全可靠，其机制可能通过调控NF-κB信号通路相关蛋白的表达发挥作用。
[关键词] 依托考昔；运动训练；膝骨性关节炎；作用机制
[中图分类号] R684.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）10-0091-04
Therapeutic effect and mechanism of combined treatment of knee knee osteoarthritis by etoricoxib and exercise
ZHAO Yina1 ZHOU Jiangtao2
1.Pharmacy Department， Wenzhou Chinese Medicine Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medicine University， Wenzhou 325000， China； 2.Department of Orthopedics， Wenzhou Chinese Medicine Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medicine University， Wenzhou 325000， China
[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and mechanism of knee osteoarthritis（KOA） treated by the combination of Etoricoxib and exercise. Methods A total of 144 patients with KOA were randomly divided into 4 groups： Etoricoxib group（group A）， exercise training group （group B）， Etoricoxib combined with exercise group （group C）， health education group（group D）， with 36 cases in each group. All patients were given KOA conventional treatment， A group was treated with Etoricoxib， group B was given functional training， group C was given exercise training combined with Etoricoxib treatment， and group D was given health education. The Osteoarthritis Index score （WOMAC）， 6 minute walk distance， SF-36 score and serum inflammatory factor expression were compared between the 4 groups before and after treatment. Then the clinical efficacy and adverse reactions of the 4 groups were recorded and compared. Results （1）The scores of WOMAC in group A， B and C after treatment were lower than those before treatment， and the decrease level in group C was more obvious （P<0.05）； （2）The 6 min walking distance and SF-36 score after treatment in group A， B and C were higher than those before treatment， and the increase level in group C was more obvious（P<0.05）； （3）The levels of NF-κB， IL-1β and MMP-1 in group A， B and C after treatment were significantly lower than those before treatment， and the decrease level in group C was more obvious（P<0.05）； （4）The total effective rate of the four groups after treatment showed a significant difference， and the increase level in group C was more obvious（P<0.05）； （5）The incidence of adverse reactions between the four groups showed no significant difference（P>0.05）. Conclusion The combination of Etoricoxib and exercise is an effective， safe， and reliable way in the treatment of KOA， which can reduce the pain and improve the joint motor function， and reduce the expression level of inflammatory factors. Its mechanism may play an important role in regulating the expression of NF-κB signaling pathway related proteins.
[Key words] Etoricoxib； Exercise training； Knee osteoarthritis； Mechanism of action
膝骨性关节炎（knee oteoarthritis，KOA）又称退行性骨关节炎，临床上较为常见，反复发作的关节疼痛、晨僵、关节肿胀及活动障碍为其主要症状，严重者可导致膝关节畸形，影响患者的正常工作和生活[1-2]。有学者指出，依托考昔可有效降低KOA患者的疼痛，且副作用小[3]。但是KOA患者仅依靠单纯的药物治疗疗效欠佳，其膝关节功能障碍难以得到完全恢复。运动被美国风湿病协会推荐为治疗KOA的一种有效干预手段，功率自行车作为其中一种中等强度的有氧运动，符合KOA患者的康复要求[4]。此外，KOA的免疫学发病机制研究引起重视，研究发现了胶原蛋白多糖和软骨细胞表面抗原细胞免疫及其免疫调节因子的作用[5-6]。因此，本研究旨在探讨依托考昔联合运动训练治疗膝骨性关节炎临床疗效及作用机制，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选取2015年2月～2016年9月我院治疗的144例膝骨关节炎患者作为研究对象，采用统计软件 SAS9.1程序产生随机分配序列，将其以1∶1∶1∶1的比例被随机分配四组，再实施盲法用A、B、C、D分别表示组别，依托考昔组（A组）、运动训练组（B组）、依托考昔联合运动训练组（C组）和健康教育组（D组）四组，各36例。A组：男14例，女22例，年龄56～70岁，平均（66.52±4.32），病程7个月～9年，平均（4.75±1.27）年；B组：男15例，女21例，年龄57～70歲，平均（67.53±4.12）岁，病程7个月～10年，平均（4.96±1.38）年；C组：男13例，女23例，年龄55～69岁，平均（64.68±4.01）岁，病程8个月～10年，平均（5.12±2.36）年；D组：男16例，女20例，年龄55～70岁，平均（65.72±4.22）岁，病程6个月～10年，平均（4.87±1.36）年；四组患者在性别、年龄及病程等一般资料方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：（1）所有患者均符合1986年美国风湿病学会订制的膝关节骨关节炎的诊断标准[7]；（2）K/L分级（Kellgren和Lawrence的放射学诊断标准）2级或3级；（3）患者及患者家属均知情并签署知情同意书。排除标准：（1）伴有心、肝、肾等重要脏器损伤者；（2）已有严重膝关节内、外翻畸形者。
1.2 治疗方法
（1）A组予以依托考昔（杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20130133，规格：60 mg×5片）治疗，每次60 mg，每天2次；（2）B组予以功能训练，每周5次，每次60 min功率自行车运动，10 min热身运动，达到靶心率的规定范围后，进行45 min训练，5 min整理运动；（3）C组予以依托考昔联合功能训练，药物使用和功能训练同上；（4）D组进行健康教育，生活方式同前，不参与特殊的运动训练，参加有关预防血压、血脂升高，控制负性情绪，合理饮食、均衡营养的健康教育讲座。其他三组也同时进行健康教育，四组患者均治疗12周。
1.3观察指标
（1）采用WOMAC指数[8]评分评价，得分越高，表明其膝关节功能越差；（2）采用SF-36健康量表[9]进行评估，该量表评估内容主要包括8个维度36个项目，每个维度得分范围0～100分，总分100分，得分越高，提示患者恢复越好；（3）采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清核因子κB（NF-κB）、白介素1β（IL-1β）和基质金属蛋白酶1（MMP-1）水平，检测试剂盒来源于北京晶美生物工程公司；（4）临床疗效根据《中医病症诊断疗效标准》[10]判定：临床控制：治疗后关节功能恢复正常，膝关节肿胀、疼痛临床症状及体征消失；显效：治疗后关节功能明显恢复，临床症状及体征明显好转；有效：治疗后关节功能好转，临床症状及体征有所好转；无效：治疗后关节功能无好转；临床总有效率为显效率和有效率之和；（5）治疗后不良反应：胃炎、便秘、腹胀。
1.4 统计学方法
采用SPSS 18.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，多组组间均数两两比较使用SNK检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 四组WOMAC评分比较
A、B、C组治疗后WOMAC评分均低于治疗前（P<0.05）；治疗后C组 WOMAC评分低于A、B、D组（P<0.05），见表1。
2.2 四组6 min步行距离和SF-36评分比较
A、B、C组治疗后6 min步行距离和SF-36评分均高于治疗前（P<0.05）；治疗后C组6 min步行距离和SF-36评分均高于A、B、D组（P<0.05），见表2。
2.3 四组NF-κB、IL-1β和MMP-1水平比较
A、B、C组治疗后NF-κB、IL-1β和MMP-1水平均低于治疗前（P<0.05）；治疗后C组NF-κB、IL-1β和MMP-1水平均低于A、B、D组（P<0.05），见表3。
2.4 四组临床疗效比较
治疗后C组临床总有效率明显高于A、B、D组（P<0.05）；治疗后四组临床总有效率比较存在显著差异（P<0.05），见表4。
2.5 四组不良反应发生率比较
四组不良反应发生率比较差异无显著性（P>0.05），见表5。
3讨论
据统计，世界范围内约有2.5亿KOA患者，超过1/3的老年人患有此病，且患病率随年龄增加呈升高趋势，是导致残疾的重要原因之一，患者的生活质量受到严重影响[11]。依托考昔属于一种高选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制药，大量临床资料表明依托考昔可以短期内有效缓解KOA患者的疼痛症状，且疗效优于传统非甾体抗炎药物，且腹部不适、消化不良等副作用降低[12]。目前已有大量研究证实功率自行车、太极、水疗、瑜伽等中等强度运动，有助于缓解疼痛，提高成年人患KOA的物理功能[13-14]。有相关资料表明，NF-κB、IL-1β和MMP-1在KOA的发病机制和病情进展中起到至为关键的作用[15-16]，但至今尚未见报道有关于依托考昔联合功能训练治疗KOA患者的疗效及对相关炎性因子的影响。因此，本文旨在探讨依托考昔联合运动训练治疗膝骨性关节炎临床疗效及作用机制。
本研究显示，治疗后除了D组，A、B、C组的WOMAC评分均较治疗前降低（P<0.05），说明采用依托考昔或者功能训练均对膝关节功能均有改善作用；治疗后C组WOMAC评分明显低于A、B、D组，且本研究显示治疗后C组临床总有效率明显高于A、B、D组（P<0.05），表明依托考昔联合功能训练治疗KOA患者临床效果更显著。本研究又显示，治疗后C组6 min步行距离和SF-36评分均高于A、B和D组（P<0.05）；联合应用的优点得到进一步确认，且不良反应结果表明，临床上应用依托考昔较安全。依托考昔联合功能训练可提高KOA患者临床效果，可能与COX-2可调节炎性过程和中等强度的运动可降低T细胞比例有关。此外本研究结果显示，A组、B组、C组治疗后NF-κB、IL-1β和MMP-1水平均低于治疗前，且治疗后C组的NF-κB、IL-1β和MMP-1水平均低于A组、B组和D组（P<0.05）；NF-κB是一个与KOA有着密切关系的细胞内信号通路的关键蛋白，能够抑制Ⅱ型胶原的表达，增加炎性、化学因子及MMP表达，调节由IL-1β的介导的MMP-1、MMP-3、MMP-13基因和蛋白[17-18]。有学者指出，临床上治疗KOA的药物可能正是通过抑制NF-κB活性而起到的疗效[19-20]。所以，通过抑制TNF-α和IL-1β等炎症反应机制，即特异性抑制NF-κB信號通路，也可调节MMPs水平，从而使关节软骨的降解得到减少，这可能成为治疗KOA的潜在手段之一。
综上所述，依托考昔联合功能训练治疗膝骨性关节炎临床疗效显著，可以改善患者疼痛以及关节运动功能，减少炎性因子表达水平，安全性可靠，其机制可能通过调控NF-κB信号通路相关蛋白的表达发挥作用。
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（收稿日期：2017-11-20）
