于娜 栾鑫
[摘要] 目的 探讨多囊卵巢综合征（PCOS）患者亚临床甲状腺功能减退（SCH）与内分泌代谢异常的相关性。 方法 回顾性分析2016年6月～2018年12月在东昌府人民医院就诊的PCOS患者65例，另选取同期就诊的身体健康、月经周期和妇科B超正常的不孕症女性115例作为对照组。按促甲状腺激素（TSH）水平，PCOS患者分为A组（TSH<2.5 mIU/L），B组（2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L），C组（TSH>4.0 mIU/L），比较各组内分泌代谢特征的差异。 结果 PCOS组体重指数（BMI）、游离甲状腺素（FT4）、黄体生成素（LH）、LH/卵泡刺激素（FSH）、睾酮（T）及2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L發病率均高于对照组（P<0.05），TSH>4 mIU/L发病率增高（P>0.05）。PCOS组内比较：随着TSH升高，糖类代谢指标均升高（P>0.05）;C组TSH、胰岛素抵抗β细胞功能指数高于A、B两组（P<0.05）;B组的FSH比A组略有升高（P<0.05）。 结论 PCOS患者更容易出现肥胖和代谢异常，TSH>4 mIU/L组PCOS患者代谢异常更加明显，可以作为诊断PCOS患者SCH的截点。
[关键词] 多囊卵巢综合征;亚临床甲状腺功能减退;内分泌代谢;促甲状腺素截点
[中图分类号] R581.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2019）23-0030-04
[Abstract] Objective To investigate the relationship between subclinical hypothyroidism（SCH） and endocrine and metabolic abnormalities in the patients with polycystic ovary syndrome（PCOS）. Methods 65 patients with PCOS who were diagnosed in Dongchangfu District People's Hospital from June 2016 to December 2018 were retrospectively analyzed， and another 115 infertile women with normal physical heatth， menstrual cycle and gyneldogical B-mode Ultrasonography were assigned to the control group. According to thyroid stimulating hormone（TSH） level， PCOS patients were divided into group A （TSH<2.5 mIU/L）， group B （2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L）， and group C （TSH>4.0 mIU/L）. The differences in endocrine and metabolic characteristics were compared between each group. Results The body mass index （BMI）， free thyroxine （FT4）， luteinizing hormone （LH）， LH/follicle stimulating hormone （FSH）， testosterone （T） and incidence rate of 2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L were higher in the PCOS group than in the control group（P<0.05）. The incidence of TSH>4 mIU/L was increased（P>0.05）. Compared within PCOS group， as the TSH was increased， the carbohydrate metabolism index was increased（P>0.05）; the function index of TSH and insulin resistance β cells in group C was higher than that in group A and B（P<0.05）; the FSH in group B was slightly higher than that in group A（P<0.05）. Conclusion PCOS patients are more prone to obesity and metabolic abnormalities. The metabolic abnormalities of PCOS patients in TSH>4 mIU/L group are more obvious， which can be used as a cut-off point for the diagnosis of SCH in patients with PCOS.
[Key words] Polycystic ovary syndrome （PCOS）; Subclinical hypothyroidism （SCH）; Endocrine metabolism; Thyroid stimulating hormone （TSH） cutoff point
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期女性常见的内分泌疾病，以稀发排卵、雄激素增多、卵巢内多囊样表现为主要特征，一般发病率在5%～10%[1]。PCOS是一种多病因且病理生理和临床表现复杂多样的综合征，目前发病原因仍不清楚。PCOS的患者易伴有甲状腺功能紊乱[2]，目前二者之间相互影响的代谢机制尚不清楚，可能跟下丘脑-垂体-卵巢轴和下丘脑-垂体-甲状腺轴之间相互作用和影响有关。
临床上亚临床甲状腺功能减退（Subclinical hypothyroidism，SCH）的诊断依赖血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）上限的确立，一般情况下，若T3、T4正常，TSH高于一般参考值上线（本实验室以0.35～4.94 mIU/L）就可以診断为SCH，而孕前期的女性可能要求更加严格，2011年的美国甲状腺协会（American stimulating hormone，ATA）指南[3]妊娠早期TSH上限指出TSH≥2.5 mIU/L的诊断标准，2012中国的《妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南》[4]：指出TSH≥2.5 mIU/L的诊断标准，然而这一标准广受争议！[5，6，7]。在2017版ATA指南[8]建议调整为4.0 mIU/L为诊断标准，为防止过度治疗，2018年中国的《妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南》[9]也更改为4.0 mIU/L为诊断标准。因为多囊卵巢患者更容易出现高BMI、糖代谢紊乱等代谢方面的异常，需要在2.5～4.0之间更为准确的参考标准，以便有利于指导临床PCOS患者TSH诊断标准。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2016年6月～2018年12月到聊城市东昌府人民医院就诊的诊断为PCOS的患者65例，平均年龄（29.39±4.80）岁，另选取同期就诊的身体健康、月经周期和妇科B超正常的不孕症女性115例作为对照组，平均年龄（28.20±4.09）岁，两组一般资料比较，差异无统计意义（P>0.05），具有可比性。
纳入标准：根据2011年中国的多囊卵巢综合征（PCOS）诊断标准：必须具备月经稀发或闭经或不规则子宫出血再符合下列2项中的一项：①有高雄激素的临床和（或）生化征象;②超声检查：卵巢一侧或双侧直径2～9 mm的卵泡数量超过12个，卵巢体积大于10 mL;排除标准：资料不全者，其他可能引起高雄激素的疾病和（或）引起排卵异常的疾病。
该项研究已经获得了东昌府人民医院伦理委员会的批准，受试者已充分了解研究内容并自愿签署知情同意书。
1.2 方法
（1）将受试者分为健康对照组和PCOS组进行比较，分析对照组和PCOS患者临床指标和代谢异常的情况。（2）根据PCOS患者依据血清TSH浓度分为：A组（TSH<2.5 mIU/L）;B组（2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L）;C组（TSH>4.0 mIU/L），比较患者临床指标和代谢差异的情况。
1.3 观察指标
收集所有患者的基本信息：身高、体重、体重指数（body mass index，BMI）、月经史、生育史、服用药物史、既往史;所有患者于月经第3天清晨空腹状态下抽取静脉血，检测卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、计算LH/FSH比值、睾酮（testosterone，T）、催乳素（prolactin，PRL）、雌二醇（estrogen，E2）、孕酮（progesterone P）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、空腹胰岛素（insulin，INS）、葡萄糖稳态模型评估胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment for insulin resistance）HOMA-IR=FBG（mmol/L）×INS（/L）/22.5、胰岛素β细胞功能指数HOMA-β=20×INS/（FBG-3.5）、促甲状腺激素（TSH）、游离三源甲状腺原氨酸（Free three-source thyroxine T3，FT3）、游离甲状腺素（Free thyroxine T4，FT4）。测定应用美国雅培公司i2000sr的自动化学发光免疫分析系统。
1.4 统计学方法
采用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析。计量类型的资料，若服从正态分布，则采用均数±标准差表示;两组之间计量类型的比较，采用两独立样本t检验进行比较;三组及三组以上的组间比较采用单因素方差分析进行，多重比较采用LSD方法。如计量类型的资料不服从正态分布，则采用中位数和四分位数间距表示，组间比较采用秩和检验。计数类型的资料采用频数表进行描述性分析，组间比较采用卡方检验。检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组各项指标比较
BMI、FT4、2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L、LH、LH/FSH、T在对照组与PCOS组之间的显著性分别为<0.001、0.021、0.013、<0.001、<0.001、<0.001，均小于检验水准0.05，差异有统计学意义，即BMI、FT4、TSH2-4 mIU/L、LH、LH/FSH、T在对照组与PCOS组之间的分布有差异，对照组的BMI均值为（23.51±3.56）kg/m2，小于PCOS组（27.37±4.86）kg/m2;对照组的FT4均值为（0.95±0.13）pg/mL，小于PCOS组（1.07±0.38）pg/mL;对照组2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L的人数为19例，占正常组16.5%，PCOS组2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L的人数为17例，占PCOS组26.1%;对照组LH均值为（3.55±1.80）mIU/L，小于PCOS组的（7.06±1.85）mIU/L;对照组的LH/FSH均值为（0.66±0.31），小于PCOS组的（1.49±0.10）;对照组的T均值[（0.79±0.26）nmol/L]小于PCOS组[（1.29±0.29）nmol/L]。其他指标在两组之间均无显著差异（P>0.05）。见表1。
2.2 不同TSH水平的PCOS患者各指标比较
TSH、FSH、HOMA-β在TSH分组之间的显著性分别为<0.001、0.012、0.021，均小于检验水准0.05，有统计学意义，即TSH、FSH、HOMA-β在TSH分组之间的分布有差异，因此本研究进一步采用LSD方法对TSH、FSH、HOMA-β在TSH分组之间的分布进行两两比较，结果显示：TSH>4 mIU/L组的TSH均值[（9.48±2.37）mIU/L]大于TSH<2.5 mIU/L组[（1.45±0.49）mIU/L]和2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L组[（2.89±0.29）mIU/L];2.5≤TSH<4 mIU/L组的FSH均值[（4.47±1.33）mIU/L]小于TSH<2.5 mIU/L组[（5.50±1.26）mIU/L];TSH>4 mIU/L组的HOMA-β均值（427.08±72.41）大于TSH<2.5 mIU/L组（149.97±38.29）和2.5 mIU/L≤TSH<4 mU/L组（181.81±44.25）。其他指标在PCOS组内比较均无显著差异。见表2。
3 讨论
甲状腺激素与生殖内分泌激素关系比较密切，甲状腺功能的改变可能会对代谢综合征产生影响[10]，对于有PCOS的SCH患者，TSH的上限值在2.5～4 mIU/L之间有很大的争议。有的学者[11，12]认为2.5 mIU/L更适合PCOS患者的诊断标准，而有学者[5，6，13]认为还没有直接证据支持SCH对PCOS患者的代谢和激素分布其产生不利影响，不主张积极的药物治疗，认为TSH>4 mIU/L更符合PCOS患者的诊断标准。还有学者认为不同的地域、种族[14]在不同的诊断标准下发病率有很大的差异。
我们在对115例正常对照组和65例PCOS患者的调查研究中指出：正常对照组甲减发病率为2.6%，这与2%～6%的发病率较为接近[15]，在PCOS患者中，按TSH<2.5 mIU/L、2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L、TSH>4 mIU/L分组发病率为63.1%，26.1%，10.8%，与Nezi M等[16]72%，21%和7%的发病率接近。相比正常人群，PCOS患者的TSH相对较高，在2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L区间，对照组发病率为16.5%，PCOS组发病率为26.1%（P<0.05），而在TSH>4 mIU/L的区间，对照组发病率为2.6%，PCOS组发病率为10.8%，PCOS组的发病率增高，但差异无统计学意义，可能和纳入本次研究人数相对有限有关。PCOS患者出现甲状腺功能减退的原因尚不是很清楚，可能和免疫性因素有关，也可能和下丘脑垂体轴和下丘脑甲状腺轴功能紊乱有关。
PCOS的患者更容易出现向心性肥胖，胰岛素抵抗等代谢异常，在本次研究中，其BMI、LH、LH/FSH、T均较正常对照组高，且差异均有统计学意义，这和PCOS的高雄激素血症和激素代谢有关。PCOS组的FT3与正常对照组结果相差不大，TSH与正常对照组相比结果有所增加，但差异无统计学意义，但FT4值比对照组明显升高（P<0.05），这和之前研究[17]的结果相似，甲状腺产生TT4，而大部分TT3由TT4转化而来，进入机体参与机体能量平衡和代谢的是FT4，本研究中FT4的升高与T的值呈正相关性，可能和T代谢异常有关。有研究认为和脂质代谢异常有关。在PCOS组内分析时我们发现2.5 mIU/L≤TSH<4 mIU/L组中的FSH结果较TSH<2.5 mIU/L组和TSH>4 mIU/L组略下降，但是和TSH<2.5 mIU/L组有统计学差异，具体的原因尚不清楚，可能和PCOS患者的异质性有一定的关系，需要进一步研究。
PCOS患者易出现高血糖和胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗和胰岛素β细胞功能缺陷是造成2型糖尿病的重要病理生理机制，也是PCOS患者出现高血糖的原因。两者互相作用，造成血糖的代谢紊乱。本研究中发现PCOS组中空腹血糖、空腹胰岛素、和HOMA-IR在三组中随着TSH的升高，均有不同程度的增加，但是差异无统计学意义，而HOMA-β在三组中有一定的差别，差异具有统计学意义（P<0.05）。目前评估胰岛素β细胞功能的金标准是高葡萄糖钳夹试验，但过程复杂昂贵，我们通过血糖和空腹胰岛素公式计算出胰岛素β细胞功能指数。目前，多项研究结果并不一致，Enzevaei A等[18]认为PCOS患者胰岛素抵抗与亚临床甲狀腺功能减退无关，Pergialiotis等[13]在对2341例PCOS患者的研究中也发现，亚甲减的PCOS患者和甲状腺正常的患者相比，空腹血糖，空腹胰岛素没有影响，而HOMA-IR有轻度的改变。Yu Q等[19]在对100例PCOS患者与100例对照组相比，SCH的PCOS患者具有显着更高的HOMA-IR且差异具有统计学意义。对于TSH的升高，糖代谢也有不同程度的变化，减少并修复胰岛素β细胞功能损伤对血糖代谢至关重要，需要我们关注。
美国[20]在2017年对5404例孕妇的国家评估中显示对TSH在2.5～4.0 mIU/L之间的孕妇干预治疗减少了一定的流产率，但是妊娠期高血压、子痫前期和早产风险增加，建议对治疗前TSH浓度大于4.0 mIU/L的患者进行干预。而中国2018年的《妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南》也显示如果排除TPO-Ab阳性、复发性流产、辅助生殖技术等原因，为防止过度治疗对TSH浓度为大于4.0 mIU/L的患者进行干预更准确[21-22]。
总之，PCOS患者合并SCH组内分泌紊乱和糖代谢异常与甲状腺功能正常组比较略有不同，当TSH>4.0 mIU/L时差异相对明显，我们认为在没有明显禁忌证的情况下，为防止过度治疗，以4.0 mIU/L为截点更适合作为PCOS患者中的亚临床甲减的诊断标准。
[參考文献]
[1] Goodarzi MO，Dumesic DA，Chazenbalk G.Polycystic ovary syndrome：Etiology，pathogenesis and diagnosis[J].Nat Rev Endocrinol，2011，7（4）：219-231.
[2] Bedaiwy MA，Abdel-Rahman MY，Tan J.Clinical，hormonal，and metabolic parameters in women with subclinical hypothyroidism and polycystic ovary syndrome：A cross-sectional study[J].Womens Health，2018，27（5）：659-664.
[3] Stagnaro-Green A，Abalovich M，Alexander E.Guidelines of the American thyroid association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum[J].Thyroid，2011，21（10）：1081-1125.
[4] 中华医学会内分泌学分会. 妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志，2012，28（5）：354-358.
[5] Nazarpour S，Ramezani Tehrani F，Simbar M.Effects of levothyroxine on pregnant women with subclinical hypothyroidism，negative for thyroid peroxidase antibodies[J].J Clin Endocrinol metab，2018，103（10）：926-935.
[6] Plowden TC，Schisterman EF，Sjaarda LA. Subclinical hypothyroidism and thyroid autoimmunity are not associated with fecundity，pregnancy loss，or live birth[J]. J Clin Endocrinol metab，2016，101（6）：2358-2365.
[7] Medici M，Korevaar TI，Visser WE， Thyroid function in pregnancy：What is normal？ [J].Clin Chem，2015，61（5）：704-713.
[8] Alexander EK，Pearce EN，Brent GA.2017 guidelines of the American thyroid association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum[J].Thyroid，2017，27（3）：315-389.
[9] 单忠艳.妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南[A].中华医学会第十七次全国内分泌学学术会，2018，23：1-73.
[10] Delitala AP，Fanciulli G，Pes GM.Thyroid hormones，metabolic syndrome and its components[J].Endocr metab Immune Disord Drug Targets，2017，17（1）：56-62.
[11] Mitkov M，Nyagolova P，Orbetzova M. Thyroid stimulating hormone levels in euthyroid women with polycystic ovary syndrome[J] Akush Ginekol（Sofiia），2015，54（6）：10-15.
[12] Dittrich R，Kajaia N，Cupisti S.Association of thyroid-stimulating hormone with insulin resistance and androgen parameters in women with PCOS[J].Reprod Biomed Online，2009，19（3）：319-325.
[13] Pergialiotis V，Konstantopoulos P，Prodromidou A. Management of Endocrine Disease：The impact of subclinical hypothyroidism on anthropometric characteristics，lipid，glucose and hormonal profile of PCOS patients：A systematic review and meta-analysis[J]. Eur J Endocrinol，2017， 176（3）：159-166.
[14] Veltri F，Belhomme J，Kleynen P. Maternal thyroid parameters in pregnant women with different ethnic backgrounds： Do ethnicity-specific reference ranges improve the diagnosis of subclinicalhypothyroidism？[J].Clin Endocrinol，2017，86 （6）：830-836.
[15] Yue F，Zhang D，Gong F，et al. Subclinical hypothyroidism and endocrine metabolic characteristics in women with polycystic ovary syndrome[J].J Cent South Univ，2017， 42 （8）：940-946.
[16] Nezi M，Christopoulos P，Paltoglou G. Focus on BMI and subclinical hypothyroidism in adolescent girls first examined for amenorrhea or oligomenorrhea. The emerging role of polycystic ovary syndrome[J].J PediatrEndocrinol metab，2016，29 （6）：693-702.
[17] 殷冬梅，阮祥燕，赵越.多囊卵巢综合征患者甲状腺功能分析[J].医学综述，2018，24 （13）：2672-2676.
[18] Enzevaei A，Salehpour S，Tohidi M.Subclinical hypothyroidism and insulin resistance in polycystic ovary syndrome is there a relationship？[J].Iran J Reprod Med，2014， 12（7）：481-486.
[19] Yu Q，Wang JB.Subclinical hypothyroidism in PCOS：impact on presentation，insulin resistance，and cardiovascular risk[J].Biomed Res Int，2016，20（6）：7087-7094.
[20] Maraka S，Mwangi R，McCoy RG.Thyroid hormone treatment among pregnant women with subclinical hypothyroidism：US national assessment[J]. BMJ，2017，35（6）：6865-6877.
[21] 何小洁，古东海，李日绍，等. 多囊卵巢综合征患者体重指数、内分泌及其代谢异常特征之间相关性研究[J].中国当代医药，2017，10（17）：54-56.
[22] 梁光林，郑文玲，刘传勇，等.PCOS患者內分泌代谢异常与AMH水平的关系研究[J]. 中国医药科学， 2018， 8（15）： 254-256.
（收稿日期：2019-05-13）
