张加能 王冲
[摘要] 目的 采用meta分析方法系統评价盆底仿生物电刺激治疗薄型子宫内膜的临床效果。 方法 检索中国知网、万方、维普、PubMed、Cochrane library电子数据库（1980年1月～2018年1月）关于比较盆底仿生物电刺激和对照方法治疗薄型子宫内膜的随机对照试验。由2名研究者根据纳入、排除标准独立筛选文献，提取信息，评价纳入文献的方法学质量，采用Revman5.3软件进行meta分析。 结果 共纳入7个临床试验，共704例薄型子宫内膜患者进入分析。meta分析结果表明盆底仿生物电刺激可以改善子宫内膜厚度[WMD=0.78，95%CI（0.62，0.95），P<0.00001];可以提高薄型子宫内膜患者的妊娠率[RR=1.62，95%CI（1.25，2.09），P=0.0002];对子宫内膜血流阻力的影响差异无统计学意义[WMD=0.01，95%CI（-0.04，0.05），P=0.76];对冻融胚胎移植妊娠率的影响差异无统计学意义[RR=1.41，95%CI（0.88，2.26），P=0.15]。 结论 盆底仿生物电刺激治疗可以增加子宫内膜厚度，改善薄型子宫内膜患者的妊娠率。受纳入研究的数量和质量限制，上述结论尚需要开展更多高质量研究予以验证。
[关键词] 盆底;仿生物电刺激;薄型子宫内膜;meta分析
[中图分类号] R711.74 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2019）20-0064-05
meta-analysis on pelvic floor mimic bioelectric stimulation in treatment of thin endometrium
ZHANG Jia'neng WANG Chong
Reproductive Medicine Center， Hangzhou Obstetrics and Gynecology Hospital， Hangzhou 310000， China
[Abstract] Objective To evaluated the clinical effect of pelvic floor mimic bioelectric stimulation in treatment of thin endometrium using meta-analysis. Methods Randomized controlled trials comparing the pelvic floor mimic bioelectric stimulation and contrast methods for the treatment of thin endometrium were retrieved in electronic databases of CNKI， Wanfang， VIP， PubMed， and Cochrane library（January 1980 to January 2018）. According to the inclusion and exclusion criteria， two researchers independently screened the literature， extracted the information， and evaluated the methodological quality of the included literature. And meta-analysis was performed using Revman 5.3 software. Results A total of 7 clinical trials were included， and a total of 704 patients with thin endometrium were included in the analysis. meta-analysis results showed that pelvic floor mimic bioelectric stimulation could improve endometrial thickness[WMD=0.78， 95%CI （0.62， 0.95）， P<0.00001]; and improve the pregnancy rate of thin endometrial patients [RR=1.62， 95%CI （1.25， 2.09）， P=0.0002]; There was no significant difference in the effect on endometrial blood flow resistance[WMD=0.01， 95%CI （-0.04， 0.05）， P=0.76]; There was no significant difference in the effect on pregnancy rate of frozen-thawed embryo transfer [RR=1.41， 95%CI （0.88， 2.26）， P=0.15]. Conclusion Pelvic floor mimic bioelectric stimulation can increase endometrial thickness and improve pregnancy rate in patients with thin endometrium. Subject to the quantitative and qualitative limitations of the included studies， the above conclusions need to be verified by more high-quality studies.
[Key words] Pelvic floor; Mimic bioelectrical stimulation; Thin endometrium; meta-analysis
子宫内膜容受性是胚胎着床的关键因素[1]，子宫内膜薄影响子宫容受性，是导致妊娠失败的重要原因。目前临床上对薄型子宫内膜的定义尚未统一[2]，大部分倾向于认为自然周期黄体生成素（luteinizing hormone，LH）峰日或子宫内膜转化日厚度<7 mm或8 mm[3，4]。如何治疗薄型子宫内膜，改善子宫内膜生长不良，增加子宫内膜厚度是治疗不孕症的棘手问题。盆底仿生物电刺激治疗是近年兴起的一种辅助治疗薄型子宫内膜的治疗方式，通过不同频率的电流刺激子宫血管平滑肌收缩、舒张，改善盆底、子宫内膜和肌肉血供，提高子宫内膜容受性[5]，相关临床研究已见一些报道，但缺乏对其治疗薄型子宫内膜疗效的系统性评价。本研究采用meta分析对盆底仿生物电刺激治疗薄型子宫内膜临床试验的疗效进行比较评价，为其在临床中的应用提供依据。
1资料与方法
1.1文献检索
采取医学主题词表词汇和自由词联合检索的方法，使用中文检索词“仿生物电刺激”和“薄型子宫内膜”、“子宫内膜生长不良”检索中国知网、万方、维普中文数据库，用英文检索词“biomimetic electrical stimulation”，“thin endometrium”，检索Pubmed、Cochrane library数据库，检索时间均为1980年1月～2018年1月。同时，手工检索相关综述中引用的参考文献。由2名研究者独立检索，对检索结果比对，不一致处请第三方加入讨论解决。
1.2 文献纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准 （1）研究类型：随机对照试验，包括盲法和非盲法分组;（2）研究对象：3个月经周期LH峰日或子宫内膜转化日厚度<7 mm或8 mm的薄型子宫内膜患者;（3）干预措施：试验组盆底仿生物电刺激治疗，或联合其他雌激素、人工激素替代周期、促排卵周期治疗薄型子宫内膜的临床研究;对照组：常规雌激素、人工激素替代周期、其他药物治疗，或者空白对照;统一研究，试验组与对照组的常规治疗手段必须一致。（4）结局指标：LH峰日或子宫内膜转化日子宫内膜厚度;复苏胚胎移植妊娠率。
1.2.2 排除标准 （1）研究对象为非薄型子宫内膜患者;（2）单纯描述性分析研究或自身对照研究，无对照组;（3）研究组干预措施同时使用了对照组未使用的其他治疗措施;（4）综述、动物试验等非临床研究文献;（5）研究数据不完整。
1.3 文献筛选及资料提取
1.3.1 文献筛选 由2名研究者独立阅读文题和摘要，初选文献，按纳入、排除标准进行筛选，后互相核对，有争议的文献请第三方讨论决定，通过初筛的文献，阅读全文，再次根据纳入、排除标准进一步筛选。
1.3.2 资料提取 确定纳入研究的文献，由2名研究者独立仔细阅读全文，提取内容，并交叉评判，如遇分歧，咨询第三方协助。统一提取的资料包括：第一作者、文章发表时间、样本数量、年龄、助孕方式的特征、试验实施方法、结局指标等。
1.4 文獻质量评价
文献方法学质量按照Jade量表进行评价。由2名研究者对每篇文献独立进行评价，如有异议，请第三方一起讨论、评判达成一致意见。研究者判定满足上述所有条目者各项偏倚出现的可能性极小，反之，偏倚出现的可能性极高。
1.5 统计学方法
采用Revman5.3软件进行数据处理，连续性变量疗效分析使用加权均数差（weight mean difference，WMD）为合并统计量，二分类变量使用相对危险度（Relative risk，RR），以及95%可信区间（confidence interval，CI）判断效应。采用I2检验进行异质性分析，I2>50%，则认为有异质性，采用随机效应模型，I2<50%，则无异质性，采用固定效应模型，P<0.05为差异有统计学意义。用漏斗图评价是否存在发表偏倚[6]。
2 结果
2.1 文献检索结果
检索数据库及手工检索得到相关中英文文献10篇，经阅读文题、摘要排除重复报道1篇，综述类文献1篇、非干预对照试验1篇，阅读全文，排除质量低文献1篇，最后筛选出文献7篇进入meta分析。本研究共纳入7个临床试验[7-13]，共计704例薄型子宫内膜患者进入分析，有336例患者接受了盆底仿生物电刺激治疗薄型子宫内膜，368例患者进入对照组。纳入研究的详细特征见表1。
2.2 文献质量评价
对符合纳入标准的文献按照Jade量表评判，文献评分3分以下，方法学质量较低，见表2。
2.3 结果分析
2.3.1 对子宫内膜厚度总有效率的meta分析结果 共纳入6篇文献[7-12]，共纳入608例薄型子宫内膜患者，其中302例接受盆底仿生物电刺激，306例患者进入对照组，异质性检验结果I2=45%，P=0.10，说明各研究之间异质性差异无统计学意义。WMD选择固定效应模型，合并效应量为0.78，其95%CI为（0.62， 0.95），合并效应量检验Z=9.37，P<0.00001。差异有统计学意义，表明盆底仿生物电刺激治疗可以改善子宫内膜厚度（图1）。
2.3.2 盆底仿生物电刺激治疗对妊娠率影响的meta分析结果 共纳入4篇文献[8-10，13]，共纳入348例薄型子宫内膜患者，其中164例接受盆底仿生物电刺激，184例患者进入对照组，异质性检验结果I2=0%，P=0.50，说明各研究之间异质性差异无统计学意义。合并效应量为RR，采用固定效应模型，RR合并为1.62，其95%CI为（1.25，2.09），合并效应量检验Z=3.67，P=0.0002（图2）。差异有统计学意义，表明盆底仿生物电刺激可以改善薄型子宫内膜患者的妊娠率。
2.3.3 盆底仿生物电刺激对子宫内膜血流阻力的影响meta分析结果共纳入3篇文献[7，9，11]， 共纳入351例薄型子宫内膜患者，其中183例接受盆底仿生物电刺激，168例患者进入对照组，异质性检验结果I2=97%，P<0.00001，采用随机效应模型，合并效应量为0.01，其95%CI为（-0.04，0.05），合并效应量检验Z=0.31，P=0.76，差异无统计学意义（图3）。
2.3.4 对冻融胚胎移植妊娠率的meta分析结果 共纳入2个试验[9，10]，具有同质性（异质性检验I2=0，P=0.64）。合并效应量RR，采用固定效应模型，RR合并为1.41，其95%CI为（0.88，2.26），合并效应量检验Z=1.44，P=0.15。见图4。现有证据表明盆底仿生物电刺激治疗薄型子宫内膜尚不能影响冻融胚胎移植的妊娠率。
2.4 发表偏倚
结局指标上仅对子宫内膜厚度的影响纳入6篇以上文献，因此对这个指标纳入的文献进行漏斗图分析，结果显示，纳入文献的对称性稍差，存在发表偏倚的可能，见图5。
3 讨论
薄型子宫内膜发生的原因包括宫腔操作史、炎症、放疗以及一部分不明原因[14]，它的病理生理基础是腺上皮增长缓慢、子宫动脉阻力高、血管发育不良;血管发育不良又造成子宫内膜血供不足，形成恶性循环[15]。良好的子宫内膜容受性是胚胎顺利粘附、穿入内膜并诱导内膜间质发生变化，最终植入的重要因素[16]。子宫内膜薄，未达到能够获得妊娠阈值的厚度，影响子宫容受性继而导致胚胎着床困难[14]。如何促进子宫内膜生长，使其达到适宜厚度，被认为是提高不孕症治疗效率的关键因素之一[17]。目前，盆底仿生物电刺激已在治疗薄型子宫内膜中得到一定应用，其原理是通过阴道内的探头和体表电极形成环路，通过不同强度的电流模式，刺激阴部神经[18]，通过电信号通路的反馈，刺激子宫平滑肌，增加盆底血液循环[19]，从而达到增加子宫内膜厚度的目的。
本研究通過meta分析近年运用盆底仿生物电刺激治疗薄型子宫内膜的研究发现，盆底仿生物电刺激可以增加子宫内膜厚度。这与冯明月等[20]的研究结果一致，另外仿生物电刺激在人流术后改善子宫内膜修复[18]的结果也从另一角度印证了研究结果。同时，本研究进一步分析发现盆底仿生物电刺激治疗能够改善薄型子宫内膜患者的妊娠率，而对于冻融胚胎移植患者的妊娠率的影响尚不存在统计学意义。目前，薄型内膜影响胚胎种植的机制尚不明确，有猜想认为[21]，内膜厚度不足使胚胎更靠近供养丰富的螺旋动脉，其产生的活性氧自由基不利于胚胎种植。接受体外受精-胚胎移植治疗的患者的不孕原因在很大程度上是一个生理、心理等因素综合的结果，子宫内膜容受性是须要改善的一个方面，而不同原因引起的子宫内膜生长不良可能需要区别对症处理，对于提高冻融胚胎移植妊娠率还需要全面综合考虑。另外，本研究仅纳入了2篇文献，未来还须进一步做大样本高质量试验来探索这一结果。采用二维超声子宫动脉及子宫内膜血流指标评估子宫内膜容受性尚存在争议，有研究者认为子宫内膜和内膜下血流能准确评估胚胎着床部位内环境[22]，是评价子宫内膜容受性的方法之一。也有研究者认为目前这种评估方法的研究样本量小，二维超声的子宫内膜动脉搏动指数、子宫内膜血流阻力值仅反映检测血管的血流动力学状态，对于子宫内膜容受性的评价作用仍需进一步研究证实[23]。本研究发现盆底仿生物电刺激对子宫内膜血流阻力的影响无统计学意义。这可能说明子宫内膜容受性评价须要更完整的三维超声指标及子宫内膜容积等常用临床指标[23]。
本研究存在不足之处，主要包括：（1）仅纳入7篇文献，样本量较小，存在发表偏倚可能性;（2）文献对研究对象的纳入、分组的随机方法以及研究过程的盲法等质量关键点未做具体描述，质量较低，证据等级不高;（3）纳入的研究未使用子宫内膜容积等常用的评估内膜容受性[17]的客观结局指标， 且超声测量的子宫内膜及内膜下血流指标数据不完整。因此，本研究所得结果需要进一步行严格的临床试验验证。
综上所述，本研究认为盆底仿生物电刺激能够增加子宫内膜厚度，改善薄型子宫内膜患者的妊娠率，为该技术的临床运用提供了理论依据。同时，研究存在样本量少，质量不高，治疗效果评价指标不完善等问题，所以尚需要开展更大样本、严格设计的随机对照试验，并统一疗效评价标准，对盆底仿生物电刺激治疗薄型子宫内膜的推广使用予以验证。
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