孙健达 胡丹 冯会亭 林晶晶 陈意标 张汉雄 熊俊
[摘要] 目的 探讨尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部区域晚期鼻咽癌的近期疗效及不良反应。 方法 选择2017年1～12月收治的Ⅲ～Ⅳa期鼻咽癌患者共60例，分为观察组及对照组，每组30例。所有患者均接受调强适形放疗联合铂类为基础的同期或续贯化疗，观察组放疗过程中予以尼妥珠单抗治疗，每次200 mg，每周1次。对两组患者的近期疗效及不良反应进行比较分析。 结果 放疗结束时，观察组鼻咽原发灶及颈部淋巴结的完全缓解率均高于对照组，但差異无统计学意义（P>0.05）。放疗过程中患者出现的主要不良反应包括血液学毒性、口腔黏膜炎、放射性皮肤反应、食欲减退及恶心/呕吐，大多为1/2级，仅有30.0%患者出现3/4级不良反应。观察组2/3级口腔黏膜炎的发生率较对照组显著升高（P=0.046），而两组患者其他不良反应的差异均无统计学意义。 结论 尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部区域晚期鼻咽癌有提高肿瘤缓解率的趋势，且未显著增加严重不良反应的发生。
[关键词] 鼻咽肿瘤;放化疗;尼妥珠单抗;不良反应;表皮生长因子受体
[中图分类号] R739.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2019）20-0089-05
Clinical observation of nimotuzumab in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma
SUN Jianda HU Dan FENG Huiting LIN Jingjing CHEN Yibiao ZHANG Hanxiong XIONG Jun
Department of Radiotherapy，Meizhou People's Hospital in Guangdong Province，Meizhou 514031，China
[Abstract] Objective To investigate the short-term efficacy and adverse reactions of nimotuzumab combined with chemoradiotherapy in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma. Methods A total of 60 patients with stage Ⅲ-Ⅳa nasopharyngeal carcinoma who were admitted to our hospital from January 2017 to December 2017 were selected. The patients were divided into observation group and control group， with 30 cases in each group. All patients were given intensity-modulated radiotherapy combined with platinum-based concurrent or continuous chemotherapy. The observation group was given nimotuzumab during radiotherapy， with 200 mg each time and once per week. The short-term efficacy and adverse reactions of patients were compared and analyzed between the two groups. Results At the end of radiotherapy， the complete remission rate of primary nasopharyngeal lesions and cervical lymph nodes in the observation group was higher than that in the control group， but the difference was not statistically significant（P>0.05）. The main adverse reactions in the patients during radiotherapy were hematological toxicity， oral mucositis， radiation-induced skin reaction， loss of appetite and nausea/vomiting， mostly with 1/2 grade. only 30.0% of patients were found to have grade 3/4 adverse reactions. The incidence rate of grade 2/3 oral mucositis was significantly higher in the observation group than in the control group（P=0.046）. There were no statistically significant differences in other adverse reactions between the two groups. Conclusion Nimotuzumab combined with chemoradiotherapy in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma has a trend of increasing tumor remission rate， and does not significantly increase the occurrence of severe adverse effects.
[Key words] Nasopharyngeal carcinoma; Chemoradiotherapy; Nimotuzumab; Adverse reactions; Epidermal growth factor receptor
鼻咽癌一种比较特殊的头颈部恶性肿瘤，有其独特的临床及生物学特点，在我国及东南亚地区高发。放射治疗是早期鼻咽癌的主要治疗方式，而放化疗综合治疗不仅可降低局部区域失败与远处失败的风险，而且可提高无进展生存率及总生存率，因此成为局部区域晚期鼻咽癌患者的标准治疗模式[1]。随着放疗设备的更新，放疗技术的改进、影像诊断技术的进步以及新的、有效的化疗药物的应用，鼻咽癌患者的治疗效果得到不断的提高，早期患者的5年总生存率可达到94%以上，而对于局部区域晚期患者而言，5年总生存率波动在54.0%～69.7%[2，3]。如何在不显著增加治疗毒副作用的同时进一步提高这部分患者的治疗效果成为目前亟待解决的问题。
随着分子生物学的进步与发展，使得人们对于肿瘤的发生、侵袭、扩散与转移的分子机制有了更深刻的理解，也使针对这些分子靶点来对肿瘤进行合理治疗成为可能。其中研究及应用得比较多的是表皮生长因子及其受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）。EGFR在鼻咽癌患者中的表达可高达89.5%[4]，研究表明EGFR过表达对总生存、无病生存及局部區域控制均产生显著的不良影响[5]。提示针对EGFR进行分子靶向治疗可能会进一步改善患者的预后。尼妥珠单抗为一种人源化EGFR单克隆抗体，可与EGFR特异性结合。目前已有多个研究结果显示尼妥珠单抗在鼻咽癌治疗中显示出良好疗效的同时，不良反应无明显增加[6-10]。本研究旨在通过对局部区域晚期鼻咽癌患者的回顾性分析，了解在放化疗综合治疗的基础上加入尼妥珠单抗治疗是否能够进一步提高疗效，以及不良反应的发生率是否有所增加。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2017年1～12月在我院放疗科收治初治病理确诊、无远处转移的局部区域晚期鼻咽癌患者60例。纳入标准：Ⅲ～Ⅳa期（2008分期）;年龄为18～70岁;初次治疗;无放化疗禁忌。所有患者的病理类型均为未分化型非角化性癌，分为观察组和对照组，各30例。观察组患者接受尼妥珠单抗联合放化疗综合治疗。根据性别、年龄及肿瘤分期等因素进行配对，选择同期住院接受单纯放化疗的患者作为对照组。治疗前对患者的病情评估包括症状和体征、电子鼻咽镜检查、胸部及上腹部CT增强扫描、鼻咽部及颈部MRI增强扫描和ECT骨扫描，部分患者行全身PET/CT检查。观察组患者治疗前鼻咽组织免疫组化检查显示EGFR阳性表达。两组患者临床资料的差异均无统计学意义，具有可比性（P>0.05），见表1。
1.2 治疗方法
两组患者均接受调强适形放疗，其中每组各有1例接受容积旋转调强放疗。鼻咽部照射剂量70～74 Gy/33次。其中观察组有1例患者放疗结束时鼻咽病灶残留，予以后装放疗10 Gy;有1例患者在放疗过程中因机器故障而中断放疗的时间较长，因此在放疗结束后按原计划加放疗1次。颈部转移淋巴结照射剂量70～72 Gy/33次。其中对照组有1例患者放疗结束时双颈淋巴结残留，予以电子线推量8 Gy/4F。高危区PTV1照射剂量60～66 Gy/33次，低危区PTV2照射剂量50～54 Gy/28次。观察组中29例患者接受1～4周期以铂类为基础的联合方案新辅助化疗;3例患者拒绝行同期化疗，共27例患者接受1～2周期铂类单药同期化疗;放疗过程中予以尼妥珠单抗治疗，每次200 mg，每周1次;2例患者完成6次尼妥珠单抗治疗，28例患者完成7次尼妥珠单抗治疗。对照组中29例患者接受1～3周期以铂类为基础的联合方案新辅助化疗;全部患者接受1～2周期铂类单药同期化疗，其中有2例患者因新辅助化疗后鼻咽肿物或颈部肿大淋巴结退缩不满意，因此在同期化疗过程中加用重组人血管内皮抑制素治疗1次。两组患者中均有3例在放疗结束后接受1～3周期以铂类为基础的联合方案辅助化疗。
1.3 疗效及毒性评价
放疗期间通过每周进行体格检查，定期复查血常规、血生化及电子鼻咽镜，了解不良反应的发生情况。放疗结束复查电子鼻咽镜、鼻咽+颈部MRI增强扫描、胸部X线/CT、上腹部彩超/CT，以评价疗效。近期疗效评价采用实体肿瘤的疗效评价标准RECIST 1.1版[11]：完全缓解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，所有病理淋巴结的短径均小于10 mm;部分缓解（partial response，PR）：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%;疾病进展（progressive disease，PD）：靶病灶直径之和相对增加至少20%（直径之和的绝对值增加至少5 mm），或出现新的病灶;疾病稳定（stable disease，SD）：靶病灶直径之和减少的程度没有达到PR，增加的程度也没有达到PD。放疗相关急性反应评价参考RTOG急性放射损伤分级标准，药物相关毒性反应采用常用药物毒性标准V3.0（CTCAE）进行评价[12]。
1.4 随访
对所有患者均进行随访。治疗结束后要求患者按时到医院复查，复查项目包括一般体格检查、血EB-DNA、电子鼻咽镜、胸部X线、腹部彩超、颈部淋巴结彩超/颈部MRI增强扫描以及鼻咽部MRI增强扫描，必要时行ECT骨扫描及胸腹部CT扫描检查。没有回医院复查的患者进行电话随访，建立患者数据库。
1.5 统计学方法
采用SPSS 25.0软件进行统计分析，计量资料以中位数表示，组间比较采用t检验，等级资料组间比较采用Mann-Whitney U检验，计数资料组间比较采用卡方检验（必要时采用校正卡方检验或Fisher精确概率检验）。生存期从开始治疗之日计算，生存率分析采用Kaplan-Meier方法，P<0.05为差异有统计学意义。
2 結果
2.1 两组患者的近期疗效比较
放疗结束时，鼻咽原发灶的总缓解率观察组为96.67%（完全缓解率：83.3%），对照组为100.0%（完全缓解率：66.7%）;颈部淋巴结的总缓解率观察组及对照组均为100.0%，其中完全缓解率分别为85.7%和82.1%。两组患者均没有出现疾病进展。观察组鼻咽原发灶及颈部淋巴结的完全缓解率均高于对照组，但差异无统计学意义。见表2。
2.2 两组患者的生存比较
所有患者随访6～18月，随访率达100%。两组患者在随访期内均没有出现鼻咽复发、颈部淋巴结复发及死亡。观察组有1例患者治疗结束后2个月出现骨转移，予以姑息化疗，目前仍然存活;有1例患者在随访期内经病理证实合并原发性肺癌。对照组患者未发生远处转移。观察组患者1年局部无失败生存率、区域无失败生存率、无远处转移生存率、无病生存率及总生存率分别为100.0%、100.0%、95.5%、96.7%及100.0%。对照组患者1年局部无失败生存率、区域无失败生存率、无远处转移生存率、无病生存率及总生存率分别为100.0%、100.0%、100.0%、100.0%及100.0%。两组患者的生存率差异均无统计学意义。两组患者的无远处转移生存率曲线及无病生存率曲线分别见图1、图2。
2.3 两组患者的不良反应比较
放疗过程中患者的治疗耐受性较好，出现的不良反应较小，主要的不良反应包括血液学毒性、口腔黏膜炎、放射性皮肤反应、食欲减退及恶心/呕吐，大多为1/2级，无痤疮样皮疹、输液反应及治疗相关性死亡发生。全组患者共有18例（30.0%）出现3/4级不良反应。观察组有8例（26.7%）出现3/4级血液学毒性反应，其中有2例（6.7%）患者出现4级血小板下降。对照组有7例（23.3%）出现3级血液学毒性反应，没有4级毒性反应出现。两组患者均没有出现3/4级放射性皮肤反应。观察组有22例（73.3%）出现2级口腔黏膜炎，有1例（3.3%）出现3级口腔黏膜炎，而对照组仅有16例（53.3%）出现2级口腔黏膜炎，差异有统计学意义（P=0.046）。放疗过程中两组患者其他不良反应的差异均无统计学意义，见表3。
3 讨论
EGFR是一种细胞表面受体，属于酪氨酸激酶的ErbB家族，其在细胞增殖、生存及分化的调节过程中均起到关键的作用[13]。研究显示在鼻咽癌中，EGFR是一个良好的预后预测因素[14]，阳性表达的患者的总生存率较差[4]。提示针对EGFR进行靶向治疗可成为提高局部区域晚期鼻咽癌患者治疗效果的可能途径。黄晓东等[6]报道了一个多中心Ⅱ期临床研究结果，放疗联合尼妥珠单抗组的肿瘤完全缓解率及有效率均显著高于单放组，表明尼妥珠单抗可以增加肿瘤对放疗的敏感性，具有与放疗的协同作用。Wu等[15]也报道了相似的结果。但文献[16，17]报道尼妥珠单抗联合放化疗有提高肿瘤缓解率的趋势，但差异无统计学意义。本文也得出相似的结论，观察组鼻咽原发灶及颈部淋巴结的完全缓解率均高于对照组，但差异无统计学意义。原因可能是在调强适形放疗年代，放化疗综合治疗已经使肿瘤的局部及区域控制率达到一个较高的水平，尼妥珠单抗难以再进一步提高肿瘤的缓解率。关于尼妥珠单抗联合放化疗综合治疗是否能进一步提高肿瘤的缓解率，目前文献报道的多是小样本数据得出的结果，因此还有待大型随机对照临床试验得出最终的结论。
目前临床上应用较多的EGFR单克隆抗体为西妥昔单抗，但其在局部区域晚期鼻咽癌治疗中展现出良好抗肿瘤作用的同时[18]，也明显增加了严重的口腔黏膜炎及痤疮样皮疹等毒副作用的发生[19]，因此限制了其临床应用。
尼妥珠单抗是新型的人源化EGFR单克隆抗体，与西妥昔单抗相比，其具有相似的治疗效果[20]，但严重毒副作用的发生率显著下降[21]。这可能与尼妥珠单抗独特的结构有关。当EGFR表达较低时，如在正常组织中，由于西妥昔单抗较高的亲和系数，使其仍然保持较高的靶点结合活性;相反，由于尼妥珠单抗的亲和系数较低，因此结合活性也较低，而且其与靶点结合的相互作用是暂时的，这样尼妥珠单抗就能使正常组织免受伤害，以及避免严重的剂量限制性毒性的发生[22]。文献[16，21]报道对于局部区域晚期鼻咽癌患者，尼妥珠单抗联合放化疗与放化疗相比，两者在血液学毒性、放射性口腔黏膜炎及皮肤反应等方面的差异均无统计学意义。而本研究中结果则显示观察组2/3级口腔黏膜炎的发生率显著高于对照组，而两组患者在血液学毒性及皮肤反应的不良反应均无显著差异（P>0.05），这可能与本研究的样本量较小，存在选择性偏倚有关。
综上所述，尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部区域晚期鼻咽癌有提高肿瘤缓解率的趋势，近期疗效较好，且未显著增加严重不良反应的发生，患者的治疗耐受性较好。但由于本研究为回顾性分析，且样本量较少，因此尼妥珠单抗联合放化疗对局部区域晚期鼻咽癌近期疗效和长期生存的影响，以及不良反应的发生情况，还有待大型随机对照临床试验来加以确认。
[参考文献]
[1] Blanchard P，Lee A，Marguet S，et al. Chemotherapy and radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma：An update of the MAC-NPC meta-analysis[J]. Lancet Oncol，2015，16（6）：645-655.
[2] Sun X，Su S，Chen C，et al. Long-term outcomes of intensity-modulated radiotherapy for 868 patients with nasopharyngeal carcinoma：An analysis of survival and treatment toxicities[J]. Radiother Oncol，2014，110（3）：398-403.
[3] Mao YP，Tang LL，Chen L，et al. Prognostic factors and failure patterns in non-metastatic nasopharyngeal carcinoma after intensity-modulated radiotherapy[J]. Chin J Cancer，2016，35（1）：103.
[4] Zhang P，Wu SK，Wang Y，et al. p53，MDM2，eIF4E and EGFR expression in nasopharyngeal carcinoma and their correlation with clinicopathological characteristics and prognosis：A retrospective study[J]. oncol Lett，2015，9（1）：113-118.
[5] Sun W，Long G，Wang J，et al. Prognostic role of epidermal growth factor receptor in nasopharyngeal carcinoma：A meta-analysis[J]. Head Neck，2014，36（10）：1508-1516.
[6] 黄晓东，易俊林，高黎，等. 抗表皮生长因子受体单克隆抗体h-R3联合放疗治疗晚期鼻咽癌的Ⅱ期临床研究[J]. 中华肿瘤杂志，2007，29（3）：197-201.
[7] Wang F，Sun，Jiang C，et al. Additional induction chemotherapy to concurrent chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy with or without nimotuzumab in first-line treatment for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：A propensity score matched analysis[J]. J Cancer，2018，9（3）：594-603.
[8] Wang F，Jiang C，Ye Z，et al. Treatment outcomes of 257 patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma treated with nimotuzumab plus intensity-modulated radiotherapy with or without chemotherapy：A single-institution experience[J]. Transl Oncol，2018，11（1）：65-73.
[9] Wang F，Jiang C，Ye Z，et al. Efficacy and safety of nimotuzumab plus radiotherapy with or without cisplatin-based chemotherapy in an elderly patient subgroup（aged 60 and older） with nasopharyngeal carcinoma[J]. Transl Oncol，2018，11（2）：338-345.
[10] Wang F，Jiang C，Ye Z，et al.Efficacy and safety of nimotuzumab with neoadjuvant chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma[J]. Oncotarget，2017，8（43）：75544-75556.
[11] Sun Y， Li WF，Chen NY，et al. Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：A phase 3，multicentre，randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol，2016，17（11）： 1509-1520.
[12] 殷蔚伯，余子豪，徐國镇，等.肿瘤放射治疗学[M]. 第4版. 北京：中古协和医科大学出版社，2008：1350-1374.
[13] Yewale C，Baradia D，Vhora I，et al. Epidermal growth factor receptor targeting in cancer：A review of trends and strategies[J]. Biomaterials，2013，34（34）：8690-8707.
[14] Ma X，Huang J，Wu X，et al. Epidermal growth factor receptor could play a prognostic role to predict the outcome of nasopharyngeal carcinoma：A meta-analysis[J]. Cancer Biomark，2014，14（4）： 267-277.
[15] Wu RR，Xiao ZY，Wang C，et al. Phase Ⅱ clinical trial of h-R3 combined with radiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma[J]. J BUON，2014，19（4）：930-936.
[16] 胡建新，古偉光，贺志仁，等. 同步放化疗联合尼妥珠单抗对局部晚期鼻咽癌的近期疗效观察[J]. 广东医学，2013，34（13）：2094-2096.
[17] 李斌，胡福军，陈晓钟，等. 尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗进展期鼻咽癌的临床研究[J]. 浙江医学，2011， 33（6）：800-802，806.
[18] Xia WX，Liang H，Lv X，et al. Combining cetuximab with chemoradiotherapy in patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma：A propensity score analysis[J]. Oral Oncol，2017，67：167-174.
[19] Li Y，Chen QY，Tang LQ，et al. Concurrent chemoradiotherapy with or without cetuximab for stage Ⅱ to Ⅳb nasopharyngeal carcinoma：A case-control study[J]. BMC Cancer，2017，17（1）：567.
[20] Yuan C，Xu XH，Xu L，et al. Cetuximab versus nimotuzumab for the treatment of advanced nasopharyngeal carcinoma：A network meta-analysis[J]. J BUON，2017， 22（4）：1004-1010.
[21] You R，Hua YJ，Liu YP，Yang Q，et al. Concurrent chemoradiotherapy with or without Anti-EGFR-Targeted treatment for stage Ⅱ-Ⅳb nasopharyngeal carcinoma： retrospective analysis with a large cohort and long follow-up[J]. Theranostics，2017，7（8）：2314-2324.
[22] Ramakrishnan MS，Eswaraiah A，Crombet T，et al. Nimotuzumab，a promising therapeutic monoclonal for treatment of tumors of epithelial origin[J]. MAbs，2009，1（1）： 41-48.
