欧阳礼枝 陈国忠 周成杰 姚滔
[摘要] 目的 分析耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia，CRKP）导致的呼吸机相关性肺炎的耐药及药敏特征。 方法 选取2015年10月～2018年3月于我院诊治的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌患者60例，另选取50例碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌（carbapenem-sensitive Klebsiella pneumonia，CSKP）患者，参照诊断标准，符合CRKP导致的VAP感染的患者共计35例，作为研究组，CSKP導致的VAP感染患者共计30例，作为对照组，分析CRKP及CSKP患者导致的呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）的危险因素及CRKP患者的耐药性及敏感性。 结果 两组患者在使用抗菌药物时间、种类及机械通气时间上相比，差异具有统计学意义（P<0.05）;CRKP对亚胺培南、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢他啶、头孢呋辛、头孢克洛、头孢唑啉、氨苄西林、哌拉西林、青霉素及环丙沙星的耐药率均为100.00%;对美罗培南及厄他培南的耐药率和中介率分别为97.14%和2.86%;对磷霉素敏感率为14.29%、阿米卡星敏感率为2.86%、复方磺胺甲 唑敏感率为77.14%、替加环素敏感率为100.00%。 结论 CRKP导致的呼吸机相关性肺炎与应用抗菌药物时间及种类等因素有关，对替加环素和复方磺胺甲 唑的敏感率较高，对厄他培南、亚胺培南等碳青霉烯类抗菌药物的耐药率较高，临床医护人员应密切监护，控制感染传播。
[关键词] 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌;呼吸机相关性肺炎;耐药性;药敏性
[中图分类号] R563.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2019）16-0099-03
[Abstract] Objective To analyze the drug resistance and drug sensitivity of ventilator-associated pneumonia caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia（CRKP）. Methods 60 patients with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in our hospital from October 2015 to March 2018 were enrolled. Another 50 carbapenem-sensitive Klebsiella patients were selected. According to the diagnostic criteria， a total of 35 patients with VAP infection caused by CRKP were selected as study group. A total of 30 patients with VAP infection caused by CSKP were selected as control group. Risk factors for ventilator associated pneumonia（VAP） caused by CRKP and CSKP as well as drug resistance and sensitivity in patients with CRKP were analyzed. Results The difference in the antibacterial drugs time， type and mechanical ventilation time between the two groups was statistically significant（P<0.05）. The resistance rate of CRKP to imipenem， cefotaxime， cefepime， ceftazidime， cefuroxime， cefaclor， cefazolin， ampicillin， piperacillin， penicillin and ciprofloxacin were all 100.00%. The resistance rate and intermediate rate of CRKP to meropenem and ertapenem were 97.14% and 2.86%， respectively. Its sensitivity rate to fosfomycin， amikacin， compound sulfamethoxazole and tigecycline was 14.29%， 2.86%， 77.14% and 100.00%. Conclusion The ventilator-associated pneumonia caused by CRKP is related to the time and type of antibiotics. It is sensitive to tigecycline and compound sulfamethoxazole. It has a high resistence rate to ertapenem and imipenem. The clinical medical personnel should closely monitor and control the spread of infection.
[Key words] Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae; Ventilator-associated pneumonia; Drug resistance; Drug sensitivity
肺炎克雷伯菌为革兰阴性杆菌，为医院获得性感染的重要病原菌之一，该病原菌易导致患者的免疫力低下，正常情况下，碳青霉烯类抗菌药物是治疗肺炎克雷伯菌感染最为有效的抗菌药物[1-2]。然而，随着碳青霉烯类抗菌药物的广泛应用，导致肺炎克雷伯菌表现为较高的耐药性[3]。研究显示耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌不但对多数β-内酰胺酶抗菌药物具有一定的耐药性，而且对与碳青霉烯类抗菌药物作用机制相差较大的抗菌药物也存在耐药性[4-5]，因而研究CRKP的耐药特征对于临床具有深远的意义，本研究拟考察我院CRKP导致的呼吸机相关性肺炎的耐药及药敏特征。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年10月～2018年3月于我院诊治的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌患者60例，另选取50例碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌（carbapenem-sensitive Klebsiella pneumonia，CSKP）患者。纳入标准：（1）符合CRKP的临床诊断标准[6]，分离菌株对碳青霉烯类抗菌药物的最低抑菌浓度（minimuminhibitory concentration，MIC）≥16 mg/L;（2）呼吸机相关性肺炎的临床诊断标准参照《医院感染诊断标准》（2001版）[7];（3）CSKP的诊断标准以分离菌株对碳青霉烯类抗菌药物的MIC≤4 mg/L;（4）经医院伦理学委员会审批通过;（5）患者知情并同意。排除标准：（1）濒临死亡患者;（2）未成年患者;（3）臨床资料不完整患者。参照诊断标准，符合CRKP导致的VAP感染的患者共计35例，作为研究组，CSKP导致的VAP感染患者共计30例，作为对照组。
1.2 研究方法
采集患者的临床信息如性别、年龄、气管插管、糖皮质激素使用情况、使用抗菌药物时间、种类及机械通气时间等。采用纤维支气管镜采集患者的呼吸道分泌物，细菌的分离鉴定严格参照《全国临床检验操作规程》（第3版）进行，并采用全自动微生物分析仪（法国Bio Merieux公司，型号：VITEK-2 Compact）对受试菌株进行鉴定并采用纸片扩散法（K-B）对美罗培南、厄他培南、亚胺培南、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢他啶、头孢呋辛、头孢克洛、头孢唑啉、氨苄西林、哌拉西林、青霉素、磷霉素、替加环素、环丙沙星、阿米卡星、复方磺胺甲 唑、头孢哌酮-舒巴坦及氨苄西林-舒巴坦进行药敏试验。
1.3 统计学方法
采用SPSS19.0统计学软件对全部数据进行统计学分析，计数资料以[n（%）]表示，应用χ2检验，呈正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;以P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者临床情况比较
两组患者在使用抗菌药物时间、种类及机械通气时间上相比，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 35株CRKP对临床常用抗菌药物的耐药性及药敏试验分析
CRKP对亚胺培南、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢他啶、头孢呋辛、头孢克洛、头孢唑啉、氨苄西林、哌拉西林、青霉素及环丙沙星的耐药率均为100.00%，对美罗培南及厄他培南的耐药率和中介率分别为97.14%和2.86%，对磷霉素敏感率为14.29%、阿米卡星敏感率为2.86%、复方磺胺甲 唑敏感率为77.14%、替加环素敏感率为100.00%，见表2。
3讨论
肺炎克雷伯菌为医院感染的最为重要的致病菌之一[8]，可引起败血症、腹膜炎、泌尿系统炎症及肺炎等严重疾病[9]，但是由于β-内酰胺酶抑制剂、广谱青霉素及喹诺酮类等抗菌药物在治疗肺炎克雷伯菌的广泛应用，导致肺炎克雷伯菌产生头孢菌素（AmpC酶）和超广谱内酰胺酶（ESBLs）等酶类表现出耐药性[10-11]，多药耐药菌引起的呼吸机相关性肺炎现已成为临床的重大课题之一。
肺炎克雷伯菌常存在于机体的肠道和口咽部，危重症患者的免疫力较为低下，该病原菌通过呼吸道进入肺脏，导致肺脏感染[12-13]。碳青霉烯属于非典型的β-内酰胺类抗菌药物，具有抗菌谱广、毒性低等特点，主要包括亚胺培南、美罗培南等[14]。MacKenzie于1997年首次对CRKP进行报道，迄今为止，世界上不少国家和地区已出现CRKP。在我国，根据CHINET报道显示，2011年、2012年、2014年及2015年CRKP的检出率分别为3.20%、4.10%、6.40%及7.60%，呈现出逐年上升的趋势[15]。CRKP的耐药机制[16]主要涉及基因变异导致药物的作用靶位变化、产抗菌药物灭菌酶、主动外排泵系统的亢进作用以及生物外膜及被膜膜孔蛋白缺失等。
根据国内外的临床研究结果显示治疗CRKP的一线抗菌药物主要包括喹诺酮类、第三、四代头孢类、碳青霉烯类;二线抗菌药物主要包括氨基糖苷类、磺胺类、多粘菌素类及替加环素类。本研究结果显示使用抗菌药物时间≥7 d、使用抗菌药物种类≥2种及机械通气时间≥12 d为CRKP导致的独立危险因素，因而临床应进行有针对性的措施，应在医院层面加强培训，规范临床病原菌标本的正确送检，同时在培养微生物时若发现CRKP导致的呼吸机相关性肺炎，可通过电子病历系统等方式提醒临床医师加强管理，调整碳青霉烯类等抗菌药物的使用，避免出现滥用现象[17-18]，还可通过设置隔离标识，并加强病房卫生监管及物体表面的消毒。有学者研究显示[19]，年龄增长、合并气管切开史及服用第3代头孢菌素类、糖肽类、碳青霉烯类抗菌药物等为耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染爆发的危险因素，老年重症患者、外科ICU及神经外科等高危重病症、病区患者的自身免疫力低下，且多数患者合并其他疾病、既往手术史，更易受感染，应用多种抗菌药物，导致耐药性增强。由于肺炎克雷伯菌的本身的结构特点，决定了碳青霉烯类抗菌药物对其治疗的重要性[20]，然而，在应用碳青霉烯类抗菌药物时，应采取全方位的干预机制，最大限度的避免感染的发生，如对CRKP患者进行单独隔离、提高卫生条件等。药敏试验显示，CRKP对亚胺培南、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢他啶、头孢呋辛、头孢克洛、头孢唑啉、氨苄西林、哌拉西林、青霉素及环丙沙星的耐药率均为100.00%，提示CRKP导致的VAP患者应避免使用碳青霉烯类、头孢类等抗菌药物。史玮炀等[19]研究报道显示CRKP对替加环素的敏感性最高为100.00%，与本研究相符。此外药敏试验还显示CRKP对磷霉素敏感率为14.29%、阿米卡星敏感率为2.86%、复方磺胺甲 唑敏感率为77.14%，提示可适时应用复方磺胺甲 唑和替加环素。
综上所述，CRKP导致的呼吸机相关性肺炎与应用抗菌药物时间及种类等因素有关，对替加环素和复方磺胺甲 唑的敏感率较高，对厄他培南、亚胺培南等碳青霉烯类抗菌药物的耐药率较高，临床医护人员应密切监护，控制感染传播。
[参考文献]
[1] 刘衍伶，邓林强，胡龙华，等. 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药机制及呼吸机相关性感染的流行病学分析[J].中国临床药理学与治疗学，2015，20（10）：1137-1143.
[2] 钟秀君，汤杰，顾克菊，等. 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的耐药性及预后相关因素分析[J]. 中华医院感染学杂志，2017，27（6）： 1201-1205.
[3] Ana M Ocampo，Liang Chen，Astrid V Cienfuegos，et al. A Two-Year Surveillance in Five Colombian Tertiary Care Hospitals Reveals High Frequency of Non-CG258 Clones of Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae with Distinct Clinical Characteristics[J]. Antimicrob Agents Chemother，2016，60（1）：332-342.
[4] 謝思，陈丽丹，李林海，等. 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的耐药性及同源性分析[J]. 实用医学杂志，2016，32（22）：3728-3731.
[5] 魏影，徐亚茹，孙革新，等. 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的耐药机制研究[J]. 黑龙江医学，2016，40（11）：1045-1046.
[6] 张帅，宋于康，钟丹锋，等. 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌所致的呼吸机相关性肺炎的流行病学及耐药性分析[J]. 中华医院感染学杂志，2017，27（4）：721-724.
[7] 中华人民共和国卫生部. 医院感染诊断标准（试行）[S].北京：中华人民共和国卫生部， 2001.
[8] 姚希，徐丹慧，贾建侠，等. 2011-2016年耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌医院感染趋势分析[J]. 中华医院感染学杂志，2017，27（12）：2652-2655.
[9] 张雯，李传伟，刘刚，等. 重症监护病房耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染情况的临床分析[J]. 中华肺部疾病杂志（电子版），2017，10（1）：5-9.
[10] 李永芬，孙成春，公衍文，等. 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌院内感染患者耐药情况及危险因素[J]. 医药导报，2018，37（1）：59-60.
[11] 姚志宏，刘真真. 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的流行病学、耐药与传播机制研究进展[J]. 中国抗生素杂志，2017，42（12）：1107-1112.
[12] 方清永，李迎丽，邱景富. ICU耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌医院获得性肺炎危险因素分析[J]. 国际检验医学杂志，2017，38（19）：2663-2665.
[13] 杭欣，张波. 耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌感染患者的临床分析[J]. 山西医科大学学报，2016，47（2）：138-141.
[14] 徐风瑞，乔亮，何明武，等. 烧伤患者感染耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药趋势与抗菌药物使用分析[J]. 中华医院感染学杂志，2016，26（7）：1474-1476.
[15] 胡付品，朱德妹，汪复，等. 2015年CHINET细菌耐药性监测[J]. 中国感染与化疗杂志，2016，16（6）：685-694.
[16] 黄峰，许元元，秦淑国. 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药机制研究[J]. 蚌埠医学院学报， 2017，42（3）：379-382.
[17] 吕继芳，郑焙文，张静，等. 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌分子流行病学和耐药基因分析[J]. 中国抗生素杂志，2016，41（5）：356-361.
[18] Jiao Y，Qin Y，Liu J，et al. Risk factorsfor carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniainfection/colonization and predictors of mortality：are trospective study[J]. Pathog Glob Health，2015，109（2）：68-74.
[19] 史玮炀，刘洋，韩逸超，等. 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的分子流行病学分析[J]. 检验医学，2018，33（1）：37-43.
[20] 赵强，郭玲，叶丽艳，等. 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌医院感染流行特征分析[J]. 中华医院感染学杂志，2016， 26（21）：4809-4811.
（收稿日期：2018-11-27）
