陆双双 王大明 宋杰 李莉 张梦也 许丽
[摘要] 吞咽障碍在脑血管意外患者中具有较高的发病率，本文回顾国内外文献，从脑电角度阐述吞咽的病理生理机制，分析了口腔前期、口腔准备期、口腔期、咽期及食管期这五个吞咽分期以及运动想象任务下的相关皮质活动，包括事件相关电位、运动相关皮质电位、皮层震荡以及功能连接脑网络，旨在利用脑电技术为理解疾病的病理生理机制、功能评估及诊断治疗提供一个新的视角。
[关键词] 吞咽;脑电;运动想象;事件相关电位;运动相关皮质电位;事件相关去同步化/同步化;功能连接
[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2020）14-0188-05
[Abstract] Swallowing disorders have a higher incidence in patients with cerebrovascular accidents. This article reviewed domestic and foreign literature， expounded the pathophysiology of swallowing from the perspective of electroencephalogram（EEG）， and analyzed the five swallowing stages of pre-oral， oral preparation， oral， pharyngeal， and esophageal phases and related cortical activities under motor imaging tasks， including event-related potentials， motor-related cortical potentials， cortical oscillations， and functionally connected brain networks. This paper aims to use EEG technology to provide a new perspective for understanding the pathophysiology of disease， functional evaluation and diagnosis and treatment.
[Key words] Swallowing; Electroencephalogram; Motor imaging; Event-related potentials; Motor-related cortical potentials; Event-related desynchronization/synchronization; Functional connectivity
據国外文献报道，35%～85%的脑血管意外患者可出现不同程度的吞咽障碍[1]。充分理解吞咽障碍的病理生理机制对制定合适的康复治疗方案及患者的功能康复有着极大的帮助。以往已有学者利用MR、CT等技术从功能影像角度阐述了吞咽相关机制，但由于时间分辨率较低，并不能清楚地识别吞咽各阶段的神经活化模式，脑电技术正弥补了这项不足。脑电图具有简便、低成本，并可床旁操作以及动态实时监测的优点，更重要的是其具有毫秒级别的高时间分辨率，能够提供患者大脑皮质活动的动态演变数据，因此，脑电技术对于由一系列短时事件组成的吞咽任务的功能评估具有较大的优势。
1 概述
吞咽是人类将食物、液体和唾液从口腔传递到胃的重要过程，由于完成吞咽任务涉及多个中央和外周系统，因此被认为是最复杂的消化道感觉运动活动之一。正常吞咽是一个感觉、运动事件顺序发生的过程，吞咽动作虽可随意开始，但此动作的完成是一系列复杂的反射活动。Logemann JA等[2]人将整个吞咽过程分为四个阶段。在吞咽的第一个阶段，即口腔准备期，触觉、运动觉、本体感觉和味觉的感官输入将被传送至脑干和皮质中枢，食物被塑形成适合吞咽的食团形式[3]。根据口腔感受器收集到有关食团的信息，脑干产生信号，从而激活口腔和咽部活动，随后进入口腔期，食团被向后推动，逐渐到达咽部[4]。在咽期，食团通过反射活动由咽部向食管移送，吞咽反应随之产生，鼻腔及气道快速且短暂关闭，食道打开，同时感受器继续传递食团的大小、形状、温度、味道等信息，并计算其通过的速度[5]。进入食管期后，食团被不断推进至食管下段，食管下括约肌短暂松弛使食团进入到胃内[6]，随即一整套吞咽任务便顺利完成。
以往研究认为只有脑干负责控制吞咽，后来大量研究强调了大脑皮层的重要性[7]。有学者指出参与吞咽活动的大脑其他部分包括：初级感觉运动区皮质/运动前区、扣带前回、岛叶、顶枕区、小脑等[8，9]。无论是中枢或外周器官病变，均有可能引起吞咽困难，其中最常见的是神经系统疾病，如脑卒中等[10]。目前，已有研究表明，大脑具有重组感觉运动皮质的能力，被称为“大脑可塑性”原则[11]。这与大脑中枢神经系统病变所致的吞咽困难的康复机制息息相关，脑电图正是一种能够提供大脑皮质活动演变数据的技术手段。虽然一些先进的脑成像技术，如功能性磁共振成像（fMRI）、正电子发射断层扫描（PET）被认为是研究吞咽过程中中枢神经激活的金标准，这些成像技术利用其毫米级别的空间分辨率提供了大脑活化的良好空间表征[12，13]，然而，并不能清楚地识别吞咽过程中所发生的大量短时事件相关的神经活化模式，脑电技术展现出其超越fMRI和PET的优势，其具有非常高的时间分辨率，确保其能够在整个吞咽任务期间以毫秒为单位采集到大量神经活动电位。另外，有学者认为在fMRI或PET检查期间，患者需要取仰卧位并保持完全静止，这对吞咽困难的患者来说存在相当大的误吸风险，并与大多数人在进食和饮水时使用的典型坐姿相比，不恰当的姿势可能会导致肌肉和大脑的异常活动[14，15]。而脑电检测则允许患者在进食和饮水时采用正确恰当的姿势以确保其吞咽任务顺利进行，大大提高了试验的安全有效性。
2 吞咽相关脑电
2.1口腔前期
有学者对吞咽分期进行更为细致的划分，在Logemann的基础上增加了口腔前期（认知期）这一阶段[16]，即食物进入口腔前人体对食物的认知阶段，包括食物的大小、性状、气味等。早期，因设备及算法限制，被试者进行吞咽任务时采集到的脑电数据经常受到头动、眼动等外在因素影响，因此当时研究多集中于口腔前期与嗅觉相关的大脑活动。Moncrieff R[17]最早发表了这一领域的相关研究，五个正常受试者分别接受花香、酒精等九种不同气味刺激，每个受试者有八个对称放置的电极，由于神经元和神经递质的作用，大脑无时无刻都在产生各种不同频率的节律性电活动。根据文献，可大致分为以下五个频段：δ波（最高4 Hz）、θ波（4～8 Hz）、α波（8～16 Hz）、β波（16～32 Hz）和γ波（最高32 Hz）[18]，其研究結果显示，几乎所有嗅觉刺激均会引起α频带的改变，由于采用的刺激数量过多及实验环境未得到很好的控制，因此实验数据并不具有特异性。尽管后来的研究提高了实验控制的标准，但仍存在不同的研究结果。Lorig TS[19]等人随后报告了不同气味刺激下α频带的活动减少;另外也有研究指出不同气味刺激下引起α、β、δ和θ各频带活动的改变[20]。Martin GN[21]的一项研究调查了食物气味对大脑皮质活动的影响，发现与杏仁和孜然气味的刺激相比，巧克力气味刺激下的θ频带活动减少，与对照组（即没有气味）相比，留兰香气味刺激也表现出类似结果（即θ活动的减少），这些结果可能归因于愉悦气味的特殊心理体验，随后也有研究指出特殊香气将会对人的认知心理产生一定影响而并非药理作用[22]。
2.2口腔准备期
进入口腔准备期后，口腔感受器将食物的特性传送至脑干和皮质中枢，人体接受刺激事件后将会在大脑皮层产生事件相关电位。事件相关电位（ERP）最早由Sutton S[23]提出，通过叠加平均技术从头颅表面记录大脑诱发电位，反映了人从接受刺激到初级认知加工过程的大脑处理能力。其突出特点是在刺激出现后的固定潜伏期内，人的大脑皮层会出现相应波峰，具有良好的锁时特性，其主要成分包括P1、N1、P2、N2、P3等。Singh PB[24]等利用谷氨酸钠和氯化钠进行味觉刺激实验，发现氯化钠刺激下的P1N1和N1P2表现出更大的振幅，对于这两种味觉刺激，均在右利手被试者的大脑右侧半球观察到更为活跃的皮质活动，研究表明大脑右侧半球是味觉加工的优势半球。Iannilli E等[25]利用蔗糖及氯化钠对14名健康成人进行味觉刺激并记录各脑区的事件相关电位，在岛叶发现了显著的N1成分和晚期正向成分（Late positive component，LPC），根据Pause提出的理论，N1在很大程度上取决于外源性刺激的特性，而LPC则依赖于内源性反应，即心理认知活动等，由此得出结论脑岛的前/中部分与味觉的初级感觉有关，而脑岛的后部则与刺激的主观反应有关，具有刺激味觉反应的作用。当大脑接收到食物的特性后，根据食物的大小、性状激活口腔肌肉，完成咀嚼动作并将食物塑形成适合吞咽的食团形式。有研究指出当人体执行运动任务时，在初级运动皮层可以检测到一种低频、负向电位，这种电位被称为运动相关皮层电位，即MRCPs（Movement-related cortical potentials）[26]，提示了大脑神经元运动准备和参与运动的皮质活动过程。因此在执行吞咽任务时，MRCP能够提供吞咽准备、执行及调控的相关皮质信息。Huckabee ML[27]等人首次在吞咽研究中使用这种脑电技术，研究了大脑皮层参与吞咽运动规划和开始吞咽的作用，在吞咽开始前，在辅助运动皮层发现了运动准备电位BP（Bereitschafts potential）。Iva Jestrovi■[28]等人随后研究了不同液体浓度对吞咽相关皮质电位的影响，发现与唾液相比，吞咽水时的电位振幅更高，这可能归因于食团的大小，口腔感受器接收到不同类型的刺激信息激活了不同的皮质过程，认为大脑皮层的吞咽准备过程在很大程度上取决于吞咽任务的类型。
2.3口腔期及咽期
经过上述一系列复杂的准备工作后，舌头开始将食团向咽部推送，并经过咽部的反射活动逐渐将食团推送至食管内。Satow T等[29]通过采集面舌区初级感觉运动皮层和辅助运动区的MRCPs来阐明吞咽任务的顺序性脑处理过程。研究了吞咽不同阶段皮层活动的变化，结果表明，无论在吞咽时还是舌运动时均在中线顶点处观察BP的最大波幅，且相对于舌运动，吞咽时的BP更为显著且出现更早，另外还发现面舌区初级感觉运动皮层参与形成舌运动的BP，而不参与吞咽运动，尽管如此，吞咽和舌运动的皮质活动区仍有一定程度的重叠，这可能表明面舌区初级感觉运动皮层在随意性吞咽和舌头运动的初始准备过程中有着同样重要作用。Nonaka T等[30]以关联性负变（Contingent negative variation，CNV）作为参数研究了随意性吞咽和指令性吞咽任务的大脑皮质活动，CNV是一种缓慢的负波，起源于“提示”和“执行”刺激之间的间隔，提示运动规划和执行期间的皮质活动过程。在CZ电极中发现指令性吞咽任务的CNV具有更大的振幅和更长的持续时间，Satow和Nonaka等人的发现意味着辅助运动区域在复杂运动任务下的皮质激活更早且更为显著。另外，运动事件除了会引起运动相关皮质电位，还会引起大脑皮层振荡活动的振幅变化，即事件相关去同步化/同步化ERD/ERS（Event-related desynchronization/synchronisation）[31]。Cuellar M等[32]人采集了25例健康成人吞咽和舌运动时的64通道脑电图和表面肌电图（sEMG），对咽期的吞咽运动与口腔期的舌头运动引起的皮质活动进行比较。发现在吞咽提示后且产生肌肉活动前即可在双侧半球的β频带中观察到ERD，在吞咽暗示后大约500毫秒可观察到α频带的ERD，且上述两种皮质活动均在右侧半球更为显著，并持续至吞咽结束。指出β-ERD被认为是参与运动规划和准备的指标，吞咽期间的β-ERD可以为周围肌肉效应器提供感知回馈和连续运动的指令，而α-ERD被认为可以捕捉体感信息，吞咽过程中的α-ERD可以将感觉区域的体感反馈重新输入至运动前皮层，以指导运动参数的调整并更新运动指令。另外，相比于舌头运动，吞咽动作时双侧大脑半球均观察到更为明显的μ-ERD，且右侧半球更为显著，数据表明，吞咽阶段的一系列反射活动与舌运动这类随意运动相比，其感觉运动的皮层控制更为强烈，且表现出更为明显的右半球主导优势。
2.4 食管期
Hojo M等[33]曾試图利用功能磁共振技术分析6名正常成年男性食管期的相关神经机制，利用鼻胃管向食道内注入不同浓度的盐水，鼻胃管的末端位于距食管下括约肌约15 cm处，数据表明，不同浓度的盐水刺激食管时相应激活的脑区也略有不同，但该试验并未能真正模拟正常人的实际吞咽过程，且由于侵入性的操作试验数据可能受到影响。食团由食道入口处移送至胃部入口处的这一阶段被称为食管期，这一阶段是在食管平滑肌与横纹肌收缩的共同作用下实现的，由于肉眼并不能很好地将其从咽期中区分出来，且其肌电活动并不能由表面肌电图测得，可能需要侵入性的操作（鼻胃管、食道肌电等），因此食管期的脑电分析受到很大限制。
3 吞咽运动想象相关脑电
如今，脑机接口成为研究热点，对于吞咽的运动想象（Motor imagery，MI）试验也有不少研究。Gong A等[34]对9位正常成年人进行左手、右手、足和舌这四类运动想象任务试验，利用时频共同讯息法（Time-frequency cross mutual information，TFCMI）选取μ频段分别对静息态及任务态进行脑功能连接分析，发现与静止状态相比，舌头MI任务下的TFCMI值显著增加，但在静息态与任务态功能连接差异分析时，发现舌部的差异相比于其他三个身体部位的差异是最小的，这可能是由于舌头在静止状态下无意识地参与了皮质活动过程，因此在任务态下的功能连接与静息态下的功能连接差异较小。另外，在先前的研究中，已经有研究者使用功能磁共振来确定不同身体部位执行运动想象任务期间大脑激活的不同目标区域，Ehrsson HH[35]等人指出在舌头MI任务中，激活的目标区域包括运动辅助区、双侧运动前区和初级运动皮层。于是Gong等在此次脑电试验中尝试利用节点度（Node degree）来确定舌头MI激活的脑区，观察到在舌头MI过程中，左侧运动前区的节点FC3和右侧躯体感觉皮层的节点CP4的节点度最大。这与此前的结论相似，上述两个节点对应的脑区在舌头MI过程中起到更为重要的作用，它们与其他节点之间的信息交换最为强烈，表明这些正是舌头MI任务下激活的目标区域。Yang H等[36]试图分析吞咽运动想象任务与实际吞咽任务之间的皮质活动相关性，对10名健康成人和1名卒中后吞咽困难患者进行研究，在C3导联的μ频段和低β频段中观察到，吞咽困难患者在吞咽运动想象任务和实际吞咽任务之间的相关性虽然较健康成人小，但确实仍有显著相关，这似乎为吞咽困难患者的康复治疗提供了新的思路，认为吞咽运动想象训练能够为实际吞咽功能的恢复带来一定益处。目前已有学者的研究结果表明，使用舌头运动想象任务训练可能有助于改善吞咽困难高危健康个体（53～78岁）的舌头力量[37]。
综上所述，脑电技术是一种可以从感觉、运动、认知等不同角度探查吞咽任务下神经生理活动的强大工具，揭示了不同吞咽阶段及不同吞咽任务下的神经激活机制，对吞咽功能的评估具有较大临床意义。但目前的研究仍有明显不足，如食管期的脑电研究受到限制，未来是否可以借助吞咽造影技术弥补这项不足，此外，现有研究虽证实了吞咽障碍患者的脑电数据与正常人存在差异，但对于病理状态下的神经功能重塑机制似乎尚未明确，未来的研究需着重于吞咽功能恢复方面的神经可塑性变化，从而评估干预手段的有效性，进而改进临床决策，并促进开发改善吞咽功能的新干预措施。
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（收稿日期：2020-01-02）
