郑志海 廖丽昇 曲双 谢颖 陈碧云
[关键词] 非霍奇金淋巴瘤;BEAM方案;造血干细胞移植;自体
[中图分类号] R730.5 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2021）22-0086-04
Clinical analysis of BEAM regimen pretreatment for autologous peripheral blood stem cell transplantation in treatment of non-Hodgkin′s lymphoma
ZHENG Zhihai LIAO Lisheng QU Shuang XIE Ying CHEN Biyun
Department of Hematology， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou 350001， China
[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy and safety of BEAM regimen pretreatment for autologous peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of non-Hodgkin′s lymphoma. Methods A retrospective analysis of 28 patients with non-Hodgkin′s lymphoma received autologous peripheral blood stem cell transplantation in the Department of Hematology of Fujian Provincial Hospital from January 2016 to June 2019 was conducted. The classic BEAM pretreatment regimen was used：Carmustine 300 mg/m2（-6 d）， etoposide 200 mg/m2[（-5 d）-（-2 d）]， cytarabine 400 mg/m2 [（-5 d）-（-2 d）]， and melphalan 140 mg/m2（-1 d）. Results The bone marrow hematopoiesis was reconstructed in all patients after transplantation. After transplantation， the median time to achieve absolute peripheral blood neutrophil count （ANC） ≥0.5×109/L and platelet≥20×109/L was 12.0（9-22）d and 15.5（10-28） d， respectively.The main adverse events were bone marrow suppression， infection， diarrhea， oral mucositis and implantation syndrome. The median follow-up time was 35.4 （6-92）months， and the median survival time was 28.5 （11-84） months. The estimated 2-year overall survival （OS） was 84.3%， and the 2-year disease-free survival （DFS） was 83.6%. Conclusion BEAM regimen pretreatment for autologous peripheral blood stem cell transplantation has positive effect in the treatment of non-Hodgkin's lymphoma， with rapid hematopoietic reconstitution， high safety and low toxicity.
[Key words] Non-Hodgkin′s lymphoma; BEAM regimen; Hematopoietic stem cell transplantation; Autologous
侵襲非霍奇金淋巴瘤（Non-hodgkin lymphoma，NHL）是常见的血液系统恶性肿瘤，使用联合化疗可很大程度地改善患者的预后，然而仍有相当一部分患者缓解后复发或治疗无效，疗效相对较好的病理类型弥漫性大B细胞淋巴瘤，采用联合治疗也仍有约50%的患者病情复发。自体外周血造血干细胞移植（Autologous peripheral blood stem-cell transplantation，APBSCT）能最大程度上清除患者体内肿瘤细胞，已成为治疗侵袭性淋巴瘤的重要手段。为探索适宜的预处理方案，本研究对选用经典BEAM方案作为预处理方案序贯自体外周血造血干细胞移植治疗的28例NHL患者病历资料进行回顾性分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2016年1月至2019年6月住院的28例NHL患者，中位年龄39.5（17～61）岁，其中男18例，女10例。所有患者均经病理组织学确诊，其中弥漫大B细胞淋巴瘤14例，滤泡性淋巴瘤1例，Burkitt淋巴瘤1例，套细胞淋巴瘤1例，B细胞源性淋巴瘤1例，间变大细胞性淋巴瘤4例，外周T细胞淋巴瘤2例，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤2例，T淋巴母细胞淋巴瘤2例。其中1例弥漫大B细胞淋巴瘤和1例间变大细胞性淋巴瘤初诊时合并中枢神经系统浸润。所有患者移植前多采用ECHOP、RCHOP、RCHOPE、Hyper-CVAD-A/B、REPOCH、GDP+P-ASP等方案化疗;有3例患者移植前做过局部放疗;移植前评价达CR或接近CR者14例，达PR者14例。
1.2 方法
1.2.1 外周血干细胞的动员、采集及保存 对患者进行动员化疗，化疗后监测血常规变化，化疗结束第5～6天使用G-CSF 5～10 μg/（kg·d），分2次皮下注射，一般在G-CSF应用第5～6天开始采集外周血干细胞，采集后冻存于-80℃冰箱，并在预处理化疗后进行复温，回输给患者。
1.2.2 预处理方案 28例患者均选用经典BEAM方案进行预处理：卡莫司汀（天津金耀药业有限公司，国药准字H12020992）300 mg/m2（-6 d），阿糖胞苷（国药一心制药有限公司，国药准字H20150412）400 mg/m2[（-5 d）～（-2 d）]，依托泊苷[齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20143143]200 mg/m2 [（-5 d）～（-2 d）]，马法兰（国药准字H20100160）140 mg/m2（-1 d）。
1.2.3 支持治疗及并发症的预防 移植期间所有患者入住百级层流病房，并常规行颈静脉或锁骨下静脉置管。预处理期间每日大量水化、碱化尿液、利尿;前列腺素E1 10 μg/d、肝素钠10 mg q12 h/d，预防肝静脉闭塞病（VOD）;阿昔洛韦预防巨细胞病毒感染;氟康唑预防真菌感染;复方新诺明预防卡氏肺孢子病。移植后骨髓抑制期给予G-CSF 5～10 μg/（kg·d）皮下注射至白细胞植活，输注血小板，维持血小板>20×109/L。
1.3 观察指标及评价标准
1.3.1 造血功能重建标准 移植后粒系植活定义为不使用G-CSF时中性粒细胞绝对值（ANC）≥0.5×109/L，持续连续3 d以上的第1天;血小板植活定义为未输注血小板时PLT≥20×109/L，持续连续3 d以上的第1天。
1.3.2 安全性评价 预处理方案第1天起评价移植相关不良反应，参照美国卫生和公共服务部2017年发布的常见不良反应术语评定标准（CTCAE5.0）[1]。
1.4 统计学方法
采用Kaplan-Meier计算患者总生存率（OS）和无病生存率（DFS），采用SPSS 18.0统计学软件完成。
2 结果
2.1 患者临床特征
见表1。
注：DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤;FL：滤泡性淋巴瘤;BL：Burkitt淋巴瘤;MCL：套细胞淋巴瘤;BCL：B细胞源性淋巴瘤;ALCL：间变大细胞性淋巴瘤;PTCL：外周T细胞淋巴瘤;AITL：血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤;T-LBL：T淋巴母细胞淋巴瘤;CR：完全缓解;nCR：接近完全缓解;PR：部分缓解
2.2 移植后造血功能重建
所有病例移植后療效评估均获得骨髓造血功能重建。移植后达到外周血中性粒细胞绝对数（ANC）≥0.5×109/L（中性粒细胞植活）的中位时间为12.0（9～22）d，血小板≥20×109/L（血小板植活）的中位时间为15.5（10～28）d。
2.3 移植相关不良反应及处理
所有患者均出现Ⅳ度骨髓抑制，27例患者粒细胞缺乏时出现不同程度发热，以胃肠道感染为主13例，呼吸道感染3例，败血症（肺炎克雷伯杆菌）1例，其余感染灶不明，经积极抗细菌或真菌治疗后均得到有效控制。13例患者出现Ⅰ～Ⅱ级腹泻，经对症处理后好转。另有4例患者出现口腔黏膜炎，给予加强口腔护理及局部用药后痊愈。4例出现植入综合征，经激素治疗后好转。1例出现上消化道出血，经制酸、胃黏膜保护剂、生长抑素处理后好转。所有患者均未发生VOD及出血性膀胱炎。
2.4 随访及转归
随访截止到2020年1月31日。中位随访时间35.4（6～92）个月，23例（82.1%）无病生存，5例（17.9%）死于疾病本身复发或进展，患者中位生存时间28.5（11～84）个月，预计2年总生存率（OS）为84.3%，2年无病生存率（DFS）为83.6%。
3 讨论
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是来源于淋巴系统的恶性肿瘤，约占淋巴瘤的85%，其生物学行为及预后具有明显异质性[2]。以放、化疗为主的综合治疗方案是目前治疗NHL的主要手段，很大一部分淋巴瘤患者对化疗不敏感甚至耐药，从而成为难治复发性淋巴瘤。大剂量化疗与肿瘤疗效之间存在较明显的量-效关系，因此，采取高剂量放、化疗和自体造血干细胞移植可相对提高对难治、复发患者的疗效[3-7]。相对异基因造血干细胞移植可能出现致死性的移植物抗宿主病及严重感染，自体造血干细胞移植则不受供者限制、费用更低、造血重建更快、移植相关并发症更少、无移植物抗宿主病的发生，临床更易开展。
预处理是自体外周血干细胞移植的重要部分，临床上选择低毒、高效的预处理方案至关重要，目的是尽量降低移植相关死亡率及提高无病生存率。目前自体外周血干细胞移植预处理方案可选择EAC、BEAC、BEAM、CEAC等常用方案[8-11]。邵兰兰等[12]研究显示，自体移植预处理方案中高剂量放、化疗组比高剂量化疗组造血重建晚，但两组疗效及预后无统计学差异。Jo等[13]研究比较了BEAM和BEAC为预处理方案行AHSCT治疗NHL，结果显示BEAM方案组较BEAC组中性粒细胞植入时间更早（12 d vs. 11 d，P=0.001），红细胞输注支持更少，且BEAM方案组获得更好的生存优势。Ruig等[14]研究，比较BEAM和CBV为预处理方案行AHSCT的结果，显示CBV方案组与BEAM方案组VOD发生率分别为11%和0%（P=0.048），且CBV组较BEAM组有更高的移植相关死亡（25% vs. 37%，P=0.02）。本组28例NHL均采用BEAM方案预处理，其中27例患者于中性粒细胞缺乏期出现发热症状，积极给予第三代头孢或碳青霉烯类抗菌素经验抗感染，均能有效控制并治愈。4例出现植入综合征，经激素治疗后好转。1例出现上消化道出血，经制酸、止血、生长抑素处理后亦痊愈。本移植过程虽有不同程度的不良反应发生，经治疗后均能治愈，所有患者均未发生VOD及出血性膀胱炎，无治疗相关死亡，与国内学者报道相似[15-18]。这表明BEAM方案预处理耐受性良好，该方案作为淋巴瘤自体干细胞移植治疗的预处理方案是相对安全的。治疗后中位随访时间35.4（6～92）个月，患者中位生存时间28.5（11～84）个月，23例（82.1%）无病生存，5例（17.9%）死于疾病本身复发或进展，预计2年总生存率（OS）为84.3%，2年无病生存率（DFS）为83.6%。结果表明APBSCT可以提高患者生存，改善患者预后，是一种对难治复发性淋巴瘤患者有一定疗效的方法。
综上所述，BEAM方案的预处理毒性小、并发症少、造血恢复快、患者耐受性良好、能够提高患者的无病生存率。随着淋巴瘤治疗的不断进展，今后行AHSCT的方法可不断完善，对此值得进一步研究。
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（收稿日期：2021-03-10）
