徐鑫 郑高明 武伟 柴立新 朱全力 李杭
[關键词] 生长抑素;胆道感染致脓毒症;肠屏障功能;免疫功能;预后转归
[中图分类号] R656.7 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2021）22-0123-05
Effect of somatostatin therapy on immune function， intestinal function and prognosis of patients with sepsis caused by biliary tract infection
XU Xin1 ZHENG Gaoming2 WU Wei1 CHAI Lixin1 ZHU Quanli1 LI Hang1
1.Department of Gastrointestinal， Hepatobiliary， Spleen and Pancreatic Surgery， Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Hangzhou 310015， China; 2.Department of Laboratory Medicine， Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Hangzhou 310015， China
[Abstract] Objective To investigate the effect of somatostatin therapy on immune function， intestinal function and prognosis of patients with sepsis caused by biliary tract infection. Methods A total of 84 patients with sepsis caused by biliary tract infection treated in our hospital from July 2019 to November 2020 were selected and divided into the basic treatment group and the somatostatin group using random number table method， with 42 patients in each group. The basic treatment group were given conventional treatment， and the somatostatin group were given somatostatin in addition to the basic treatment. The intestinal barrier function， immune function and prognosis of the two groups were compared. Results There were no significant differences in the levels of D lactic acid， diamine oxidase， endotoxin and procalcitonin between the two groups on admission and at 1 day after admission （P>0.05）. At 1 day after admission， the level of endotoxin in the somatostatin group was significantly lower than that at admission（P<0.05）. At 2， 3 and 7 days after admission， the levels of D lactic acid， diamine oxidase， endotoxin and procalcitonin in the two groups were significantly lower than those at admission（P<0.05）， and those in the somatostatin group were significantly lower than those in the basic treatment group （P<0.05）. After treatment， the levels of CD4+/CD8+， immunoglobulin G and immunoglobulin M in the two groups were significantly higher than those before treatment（P<0.05）， and those in the somatostatin group were significantly higher than those in the basic treatment group （P<0.05）. After treatment， the estimated scores of sequential organ failure， and acute physiology and chronic health status scores of the two groups were significantly lower than those before treatment （P<0.05）， and those in the somatostatin group were significantly lower than those in the basic treatment group （P<0.05）. The hospital stay in the intensive care unit of the somatostatin group was significantly shorter than that of the basic treatment group （P<0.05）. There was no significant difference in 28-day mortality between the two groups （P>0.05）. Conclusion Somatostatin can effectively improve the intestinal barrier function and immune function of patients with sepsis caused by biliary tract infection and promote the prognosis.
[Key words] Somatostatin; Sepsis caused by biliary tract infection; Intestinal barrier function; Immune function; Prognosis
胆道感染致脓毒症是由胆道感染引发的一种全身炎症性疾病，具有病情危重、进展迅速的特点[1]。胆道感染致脓毒症患者常伴有呼吸频率异常，皮肤苍白以及意识状态不清等症状，若病情持续加重，可引发脑水肿、急性呼吸窘迫综合征等并发症，更甚者出现多器官功能衰竭，具有较大死亡风险[2，3]。如何提高胆道感染致脓毒症患者的生活质量，降低胆道感染致脓毒症病死率是临床一直关注的重点。临床上，液体复苏、抗生素、抑制胃酸、纠正内环境、保护脏器功能等常规措施治疗胆道感染致脓毒症患者的短期疗效良好，但预后不佳[3，4]。有研究表明[5]，生长抑素是由下丘脑合成释放的一种环状多肽类物质，在抑制炎症、降低内毒素水平中具有重要作用，临床广泛应用于消化道大出血、急性胰腺炎等疾病的治疗，疗效较好。基于此，本研究旨在探讨生长抑素治疗对胆道感染致脓毒症患者免疫功能、肠功能及预后转归的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料
选取2019年7月至2020年11月我院收治的84例胆道感染致脓毒症患者，按照随机数字表法将其分为基础治疗组和生长抑素组，每组各42例。基础治疗组：男25例，女17例，年龄35～72岁，平均（56.74±7.36）岁，序贯器官衰竭估计（Sequential qrgan failure assessment，SOFA）评分5～14分，平均SOFA评分（8.46±2.26）分，急性生理学及慢性健康状况（Acute physiology and chronic health evaluation scoring system，APACHE II）评分14～28分，平均APACHE II评分（20.46±3.74）分;生长抑素组：男23例，女19例，年龄32～70岁，平均（55.64±8.14）岁，SOFA评分4～15分，平均SOFA评分（8.82±2.17）分，APACHE II评分12～27分，平均APACHE II评分（19.35±4.02）分。两组性别、年龄、SOFA评分、APACHE II评分比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。纳入标准[6]：符合《中国严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南标准》;能够正常交流、沟通者;临床资料完整者。排除标准[7]：合并心、肝、肺、肾功能不全者;胃肠道恶性肿瘤晚期者;既往行过胃肠道手术史者;近期服用过微生态制剂、抗生素等药物者;伴有活动性消化道出血或免疫系统疾病者。
1.2 方法
1.2.1 基础治疗组 基础治疗组给予生命支持、液体复苏、抗生素、低分子肝素、抑制胃酸、纠正内环境、保护脏器功能等常规治疗。
1.2.2 生长抑素组 在基础治疗组的基础上，生长抑素组给予生长抑素治疗，将6 mg生长抑素（规格：3 mg，江苏海岸药业有限公司，国药准字H20066708）溶于60 ml生理盐水中，以250 μg/h速率持续静脉泵入，两组均连续治疗1周。
1.3观察指标
1.3.1 肠屏障 于入院时（Day 0，D0），入院后第1天（Day 1，D1）、第2天（Day 2，D2）、第3天（Day 3，D3）、第7天（Day 7，D7），分别采用免疫荧光法检测降钙素原（Procalcitonin，PCT，品牌：中翰盛泰，生產批号：PCT2011002F）水平;收集两组患者空腹下静脉血5 mL，送至第三方机构，检测D乳酸（D-lactic acid，D-lac）、二胺氧化酶（Diamine oxidase，DAO）、内毒素水平。
1.3.2 免疫功能 于治疗前后，收集两组患者空腹下静脉血5 mL，采用贝克曼库尔特IMMAGE800特定蛋白分析仪检测免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（Immunoglobulin M，IgM）水平，并采用贝克曼库尔特CytoFLEX型流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+水平，并计算CD4+/CD8+水平。
1.3.3 预后转归 于治疗前后，采用SOFA[8]评分、APACHE II评分[9]以及重症监护室（ICU）住院时间及28 d死亡率评价两组患者预后转归情况，其中SOFA总评分为24分，分数越高则表明预后越差;APACHE II总评分为71分，分数越高则表明预后越差。研究过程中，记录两组患者重症监护室（Intensive care unit，ICU）住院时间及28 d生存情况。
1.4 统计学方法
使用SPSS 20.0统计学软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验进行比较，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，以P<0.05为差异具有统计学意义，且统计值均采用绝对值表示。
2 结果
2.1 两组患者肠屏障功能比较
D0、D1，两组D-lac、DAO、内毒素、PCT水平比较差异无统计学意义（P>0.05）;D1，生长抑素组内毒素水平明显低于D0（P<0.05）;D2、D3、D7，两组D-lac、DAO、内毒素、PCT水平明显低于D0（P<0.05），且生长抑素组D-lac、DAO、内毒素、PCT水平明显低于基础治疗组（P<0.05）。见表1。
2.2 两组患者免疫功能比较
治疗前，两组CD4+/CD8+、IgG、IgM水平比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组CD4+/CD8+、IgG、IgM水平明显高于治疗前（P<0.05），且生长抑素组明显高于基础治疗组（P<0.05）。见表2。
2.3 两组患者预后转归情况比较
治疗前，两组SOFA评分、APACHE II评分比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组SOFA评分、APACHE II评分明显低于治疗前（P<0.05），且生长抑素组明显低于基础治疗组（P<0.05）;生长抑素组ICU住院时间明显短于基础治疗组（P<0.05），两组28 d死亡率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
3 讨论
肠黏膜屏障可维持机体菌群平衡，具有阻断肠道细菌及病原微生物的作用[10]。有研究表明[11]，脓毒症患者机体受到感染后，内毒素及细菌等进入肠道，诱发炎症反应，直接刺激肠黏膜充血、水肿，导致肠黏膜屏障功能受损，肠道菌群失衡，免疫功能受损，进而加剧脓毒症的病情进展，同时脓毒症与肠黏膜屏障二者间相互作用，形成恶性循环，严重影响患者预后。且近年来，随着人口老龄化的加剧，脓毒症的发病率呈持续上升趋势，对人类健康造成严重威胁[12，13]。由此可见，保护肠道黏膜屏障对防治脓毒症具有重要意义。
有研究表明[14-16]，D-lac、DAO、内毒素、PCT是临床评估机体肠黏膜屏障功能的重要指标，其中D-lac是肠道菌群发酵所产生的代谢产物，DAO是肠黏膜上层绒毛中具有高度活性的细胞内酶，可参与黏膜细胞的核酸及蛋白合成，D-lac、DAO可经受损的肠黏膜释放进入血液，血清D-lac、DAO水平上升;内毒素又名脂多糖，是革蘭阴性细菌细胞壁的主要成分，在人体正常状态下，肠道存在一定含量的内毒素和细菌，当肠黏膜屏障功能受损，其通透性增大，内毒素可进入血液循环，造成血清内毒素水平上升。PCT是一种新型感染性指标，当机体发生严重感染时，其水平明显升高;另外，PCT可在内毒素的刺激下水平上升。在本研究中，D1生长抑素组内毒素水平明显低于D0;D2、D3、D7，两组D-lac、DAO、内毒素、PCT水平明显低于D0，且生长抑素组D-lac、DAO、内毒素、PCT水平明显低于基础治疗组，提示生长抑素治疗胆道感染致脓毒症患者疗效显著，可促进肠黏膜屏障修复。生长抑素是一种消化内环状肽类激素，可通过与肠黏膜表面特异性受体结合，抑制肠上皮细胞分泌白介素-8（IL-8）等炎性介质，减轻炎症细胞的过度应激反应，有利于肠黏膜屏障修复;还可通过减少消化液的分泌，促进肠黏膜吸收，稳定肠黏膜细胞，保护肠黏膜屏障。此外，肠屏障功能的变化与脓毒症患者病情严重程度密切相关，随着肠屏障功能的损伤程度加剧，脓毒症患者病情进一步加重，而脓毒症病情有所好转时，肠屏障功能随之恢复。在本研究中，两组治疗后SOFA评分、APACHE II评分明显低于治疗前，且生长抑素组明显低于基础治疗组;生长抑素组ICU住院时间明显短于基础治疗组，两组28 d死亡率比较差异无统计学意义，提示生长抑素在促进胆道感染致脓毒症患者预后转归上具有积极作用。生长抑素通过修复肠黏膜屏障，改善肠屏障功能，抑制脓毒症患者病情发展，利于患者预后转归。
另外，有研究报道[17-19]，脓毒症的发生发展过程存在免疫功能紊乱。CD4+/CD8+、IgG、IgM是临床上评价机体免疫功能的常用指标。CD4+是一种辅助性T细胞，可促进抗原抗体反应;CD8+是一种细胞毒性T细胞，可杀灭感染细胞，CD4+/CD8+水平越高，机体免疫功能越强;IgG是机体最主要的抗体，具有抗菌、抑制病毒的效用;IgM是机体分子量最大的抗体，在杀菌方面具有重要作用。在本研究中，两组治疗后CD4+/CD8+、IgG、IgM水平明显高于治疗前，且生长抑素组明显高于基础治疗组，提示生长抑素可有效改善胆道感染致脓毒症患者免疫功能。生长抑素是一种免疫调节因子，可抑制T淋巴细胞活性及细胞因子的释放，调节机体免疫系统，改善患者免疫功能。张静等[20]研究发现，生长抑素在改善免疫功能中具有积极作用，与本研究结果一致。
综上所述，生长抑素治疗胆道感染致脓毒症患者疗效显著，可有效促进肠黏膜屏障功能恢复，改善免疫功能，且有助于预后转归。
[参考文献]
[1] 楼健颖，陈伟，王冀，等.45例围手术期胆源性脓毒血症诊治分析[J].中华急诊医学杂志，2020，29（8）：1106-1108.
[2] 郭俊，许强宏.脓毒症患者血栓调节蛋白和纤溶酶原激活物抑制剂-1及内皮细胞损伤程度的研究初探[J].中华内科杂志，2021，60（2）：143-146.
[3] 邓梦芸，黄明均，史清海，等.血清sCD14，HMGB1在脓毒症诊断与病情评估中的价值[J].西北国防医学杂志，2019， 4（8）：473-479.
[4] 薄禄龙，邓小明.脓毒症的临床与基础研究进展[J].国际麻醉学与复苏杂志，2019，4（5）：417-419.
[5] 丁平，王选举.生长抑素与乌司他丁联合肠内营养治疗重症急性胰腺炎患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2020，36（1）：10-13.
[6] 马利，修欣欣，翟颖，等.降钙素原在严重创伤后脓毒血症诊断及预后中的临床应用价值[J].临床血液学杂志（输血与检验），2019，32（3）：10-13.
[7] 白准，刘旭丽，曾维忠，等.不同剂量CRRT对严重脓毒症患者免疫功能，肠黏膜屏障功能及预后转归的影响研究[J].河北医药，2020，42（12）：97-100.
[8] 郑西，李蕾，祝荫，等.序贯器官衰竭估计评分评估急性胰腺炎器官功能的临床价值[J].中华消化杂志，2020， 40（2）：110-114.
[9] 王长强，孙静静，冉宇，等.APACHE Ⅱ、SOFA及血乳酸对热射病合并MODS患者预后价值[J].中国职业医学，2019，46（1）：71-74，77.
[10] 王永卫，陈卫挺.添加益生菌的早期肠内营养鼻饲治疗对危重病患者营养状况及肠黏膜屏障的影响[J].中国现代医生，2019，57（8）：80-83.
[11] 彭婷婷，刘云红，轩凯.脓毒症患者炎症因子与内毒素变化和细菌类型及病情的关系研究[J].中华医院感染学杂志，2020，30（4）：487-491.
[12] 周挺，方建江，李增攀，等.丙种球蛋白对脓毒症患者免疫状态及血清炎性因子的影响[J].中华全科医学，2020， 18（2）：229-232.
[13] Jean-Louis V，Opal SM，Marshall JC，et al.Sepsis definitions：time for change[J]. Lancet，2018，381（9868）：774-775.
[14] Thomas-Rüddel DanielO，Bernhard P，Matthias K，et al.Influence of pathogen and focus of infection on procalcitonin values in sepsis patients with bacteremia or candidemia[J].Crit Care，2018，22（1）：128.
[15] Hato T，Zollman A，Plotkin Z，et al.Endotoxin Preconditioning Reprograms S1 Tubules and Macrophages to Protect the Kidney[J].J Am Soc Nephrol，2018，29（1）：104-117.
[16] Qing S，Zhengrong L，Shanshan H，et al.Intestinal mucosal barrier dysfunction in SAP patients with MODS ameliorated by continuous blood purification[J].Int J Artif Organs，2018，41（1）：43-51.
[17] 魯杰，马国祥，熊纭辉，等.连续性肾脏替代治疗对老年脓毒症患者血清可溶性髓系细胞触发受体-1、T淋巴细胞亚群水平及预后的影响[J].临床内科杂志，2020， 37（4）：287-290.
[18] Winkler MS，Nierhaus A，Gilbert R？觟sler，et al.Symmetrical （SDMA） and asymmetrical dimethylarginine （ADMA） in sepsis：high plasma levels as combined risk markers for sepsis survival[J].Crit Care，2018，22（1）：216.
[19] 陶静，颜碧清，殷颖杰，等.血液净化对脓毒症多脏器功能衰竭患者血清中降钙素原、C反应蛋白及免疫功能的影响[J].中国现代医生，2020，58（1）：18-21.
[20] 张静，吴健媛，龚美巧，等.生长抑素联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2020，36（18）：2762-2764，2768.
（收稿日期：2021-01-25）
