付康 蒋新新 占建华
[關键词] 超低频经颅磁刺激（ILF-TMS）;宁神温胆汤;精神分裂症;阴性症状;对照研究
[中图分类号] R749.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2021）20-0131-04
The role of infra-low frequency transcranial magnetic stimulation in the treatment of schizophrenia patients mainly with negative symptoms
FU Kang1 JIANG Xinxin2 ZHAN Jianhua3
1.Department of Acupuncture and Massage， Shaoxing Seventh People′s Hospital， Shaoxing 312000， China; 2.Department of Traditional Chinese Medicine and Brain， Shaoxing Seventh People′s Hospital， Shaoxing 312000， China; 3.Sleep Therapy Center， Shaoxing Seventh People′s Hospital， Shaoxing 312000， China
[Abstract] Objective To investigate the role of Infra-Low Frequency Transcranial Magnetic Stimulation （ILF-TMS） in the treatment of schizophrenia patients mainly with negative symptoms. Methods From January to December 2018 a total of 206 patients mainly with negative symptoms who met diagnostic criteria of schizophrenia in the 10th edition of the International Classification of Diseases（ICD-10） Classification of Mental and Behavioral Disorders were randomly divided into observation group （n=104） and control group （n=102）. The observation group was treated with ILF-TMS combined with oral Ningshen Wendan Decoction， and the control group was treated with Ningshen Wendan Decoction alone. They were observed for 8 weeks. Before and after the intervention， the PANSS scale score was used to evaluate mental rehabilitation， the PANSS score reduction rate was used to determine the clinical efficacy， the PSP scale score was used to evaluate personal and social rehabilitation， and the TESS scale was used to evaluate adverse reactions. Results The PANSS total score and each factor score of the observation group and the control group decreased after the intervention， but the scores of the observation group decreased faster than those of the control group. The clinical efficacy of the observation group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）.After the PSP test， the observation group and the control group both increased after the intervention， but the observation group rose faster than the control group.The difference between the groups was statistically significant（P<0.05）.The TESS scale was used to evaluate the adverse reactions within 8 W of treatment in the two groups. One case of dizziness occurred in the observation group; 3 cases of dizziness occurred in the control group. After chi-square test， the difference was not statistically significant（P>0.05）. Conclusion ILF-TMS can effectively promote the treatment effect of schizophrenia patients mainly with negative symptoms， without major adverse reactions， and is worthy of clinical promotion.
[Key words] Infra-low frequency transcranial magnetic stimulation（ILF-TMS）; Ningshen Wendan Decoction; Schizophrenia; Negative symptoms; Case-control study
精神分裂症是一种严重的精神疾病，据世界卫生组织估计，全球大约有2300万精神分裂症患者[1-2]。精神分裂症阴性症状为主要表现的患者临床治疗较为困难，一般预后较差[3]。黄兹高等[4-6]报道，宁神温胆汤能有效改善精神分裂症患者的阴性症状，其临床疗效与阿立哌唑相当，且无非典型抗精神病药物所致的肥胖等不良反應。吴江[7]应用超低频经颅磁刺激（Infra-low frequency transcranial magnetic stimulation，ILF-TMS）联合奥氮平治疗精神分裂症的阴性症状，结果认为ILF-TMS能有效改善患者的阴性症状和社会功能，安全性好，但没有提及ILF-TMS具体治疗模式。为此，笔者应用ILF-TMS治疗以阴性症状为主要表现的精神分裂症患者，并对其在精神分裂症阴性症状治疗中的作用进行探讨，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年1—12月绍兴市第七人民医院精神科收治的符合以下纳入标准和排除标准的以阴性症状表现为主的精神分裂症患者。纳入标准：①精神分裂症诊断符合国际疾病分类第10版（ICD-10）精神与行为障碍分类标准[8];②阴性症状：罹患精神分裂症疾病时间2年以上，存在思想内容贫乏、情感淡漠、意志缺乏和行为退缩等阴性症状，或有精神衰退者;③经阳性与阴性症状量表（Positive and negative syndrome scale，PANSS）测评总分≥60分，阴性症状≥36分者[9];④初中以上文化，且智力测试正常。排除标准[10]：①双相障碍者;②抑郁和焦虑障碍者;③躯体障碍者;④物质成瘾者;⑤妊娠或哺乳期妇女;⑥有自杀意念或倾向者;⑦有ILF-TMS治疗禁忌证[11]：颅内、心脏或躯体其他部位有金属物（或心脏起搏器）置入者。经过所有患者或家属的知情同意和绍兴市第七人民医院的医学伦理委员会审核后准许本研究。共纳入206例，应用随机数表法分为观察组104例，男53例，女51例，年龄18～60岁，平均（36.5±11.4）岁，病程3.5～13.8年，平均（9.4±2.6） 年;住院次数1～5次，平均（3.3±0.5）次。对照组102例，男54例，女48例，年龄18～60岁，平均（35.9±10.7）岁，病程3.3～13.6年，平均（9.2±2.5） 年;住院次数1～5次，平均（3.2±0.5）次。两组性别、年龄、病程、住院次数等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。
1.2 方法
两组均给予口服中药宁神温胆汤[4]治疗。中药宁神温胆汤组方：酸枣仁10 g、石菖蒲 10 g、半夏10 g、竹茹10 g、枳实10 g、陈皮10 g、茯苓30 g、甘草6 g。煎煮方法：将全方药材加水浸泡30 min后，再加以药材量的8倍水量，煮沸后用文火煎煮40 min，过滤取汁，再以同样的方法煎煮第2次，把两次药汤混合摇匀，分2袋装，早晚各1袋，口服。同时分别做以下干预。
1.2.1 研究组 给予ILF-TMS磁刺激（深圳康立高科技有限公司，型号：KF-10C，磁场强度500 GS，频率<0.2 Hz）治疗。治疗模式：①阴性症状表现为主的无幻听的精神分裂症患者，采用γ-氨基丁酸（γ-amino butyric acid，GABA）+多巴胺（Dopamine，DA）治疗;②阴性症状表现为主的伴有幻听的精神分裂症患者，采用GABA+谷氨酸（Glutamine，Gln）治疗。操作方法：患者取平卧位或侧卧位，下降治疗帽（治疗帽的深度以帽沿离眉毛1～2 cm为宜）;每天1次，每次30 min。5次/周，中间停2 d，10次为一个疗程。
1.2.2 对照组 予ILF-TMS伪刺激治疗，即卧位、治疗模式、治疗参数、治疗时间与观察组相同，但不下降治疗帽，使主机对大脑无实际刺激作用。
1.2.3 疗程 LF-TMS磁刺激治疗和伪刺激治疗均为4周，2个疗程，两组服药时间均为8周。总观察时间为8周。
1.3 观察指标及评价标准
1.3.1 精神症状康复评定 采用PANSS量表[9]测评分值和减分率评价精神症状治疗效果。该量表采用1～7级评分法：1分为无，2分为很轻，3分为轻度，4分为中度，5分为偏重，6分为重度，7分为极重度。总评分为30个项目评分总和，总评分越高，症状越严重。
1.3.2 社会功能康复评定 采用个人与社会表现量表（Personal and social performance scale，PSP）[12]分值评价社会功能康复效果。该量表采用1～6级评分法，1分为无，2分为轻微，3分为明显，4分为显著，5分为严重，6分为非常严重，满分为100分，其中，30～70分表示有不同程度的能力缺陷，低于30分表示机能低下[13]。总分越高提示患者社会功能就越好。
1.3.3 安全性评定[14] 在干预后（第8周末）采用治疗中副反应量表（Treatment emergent symptom scale，TESS）评定两组患者治疗8周期内的不良反应发生情况。
1.3.4 疗效判定[15] ①根据干预前后PANSS评分值对患者的疗效进行评定，减分率=[（干预前总分-干预后总分）/干预前总分]×100%。②疗效评定标准[16]：临床治愈：减分率≥75%;显著好转，减分率≥50%～74%;好转：减分率≥30%～49%;无效，减分率<30%。总有效率=（临床治愈+显著好转）/总例数×100%。
量表测评由2名5年以上精神科执业经验的医师负责，测评前进行培训，复习量表测评中的注意事项，统一指导语，一致性检测（Kappa=0.861）。
1.4 统计学方法
效果分析采用意向性分析（ITT），所有数据输入SPSS 19.0统计学软件包进行统计分析，计量资料分析用（x±s）表示，采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验;采用Ridit分析比较两组临床疗效，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组精神症状康复比较
表2显示，干预前，PANSS总分及阳性症状、阴性症状和一般精神病理症状评分值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;干预后，PANSS总分及阳性症状、阴性症状和一般精神病理症状评分值均有下降，但观察组分值下降比对照组快，差异有统计学意义（t=2.491， 4.583，3.257，P<0.05），同组干预前与干预后，PANSS总分及及阳性症状、阴性症状评分值比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 两组社会功能康复指标比较
表3显示，两组比较干预，差异无统计学意义（P>0.05）;干预后，两组PSP分值均有上升，但观察组的PSP分值上升速度比对照组要快，两组比较，差异有统计学意义（t=6.380，P<0.05）。同组干预前与干预后比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.3 两组临床疗效比较
表4显示，观察组总有效率为88.462%，对照组总有效率为76.471%，差异有统计学意义（U=2.394，P<0.05）;提示ILF-TMS联合口服宁神温胆汤治疗以阴性症状为主的精神分裂症临床疗效比单纯口服宁神温胆汤好。
2.4 两组安全性比较
观察组发生头晕1例，对照组发生头晕3例，两组比较，差异无统计学意义（χ2=1.060，P>0.05），说明ILF-TMS磁刺激不会对机体造成严重的不良反应。
3 讨论
现代医学认为，精神分裂症发病过程中Glu-DA神经递质系统功能障碍占据重要的作用[17-18]。中药宁神温胆汤可以加速DA代谢，抑制海马区神经细胞凋亡，调节DA、5-HT、GABA、Glu等多种递质，抑制相应精神分裂症神经元的异常亢进活动[1，10]。其抗精神分裂症的作用与非典型抗精神病药物相当，不良反应比非典型抗精神病药物少。但中药宁神温胆汤的治疗效果也可受药材在水中的浸泡时间、煎煮火候、患者饮食等多种因素的影响[19]，稍有差异就可能给临床疗效带来一定的不稳定性。
ILF-TMS为无创的超低频经颅磁刺激治疗，在端脑实施连续性的磁场，透过颅骨在脑内产生连续性感应电流，再利用生物共振原理，针對性地加强各个神经递质相对应的超慢波的功率，调节各种递质的电活动，从而影响中枢递质的生理功能。这种调节作用，不直接刺激神经细胞产生动作电位，而是调节神经细胞本身产生的动作电位效率。因此它对大脑神经功能的调节更具有效性、精细性的优势。目前许多研究证实超低频经颅磁刺激在治疗抑郁、失眠、精神分裂症等方面取得了良好的疗效[11，20-21]。
ILF-TMS具有调节GABA、Glu、DA、5羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）、乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach）、去甲肾上腺素受体（Noradrenaline receptor，NA）、兴奋递质3、兴奋递质6和抑制递质13等十三种神经递质的作用。这种对神经递质的调节功能可以弥补宁神温胆汤可能存在的不足因素。本研究应用ILF-TMS联合口服宁神温胆汤治疗以阴性症状表现为主的精神分裂症患者104例，并与单纯口服宁神温汤治疗以阴性症状表现为主的精神分裂症患者102例患者对照观察，结果显示，治疗至8周末，观察组的PANSS总分、阳性症状、阴性症状和一般病理症状分量表评分值下降比对照组快（t=3.257，4.583，4.420， 2.491，P<0.05）;PSP分值上升比对照组快（t=6.380，P<0.05），提示ILF-TMS能有效促进以阴性症状表现为主的精神分裂症患者的精神康复和社会功能康复。与吴江等[7，20]报道基本一致。
本研究之所以在ILF-TMS治疗模式中选择GABA、DA、Glu三种神经递质，是因为这三种神经递质与精神分裂症阴性症状的发生密切相关。精神分裂症阴性症状患者涉及额叶、颞叶、前脑边缘叶等脑区结构异常和功能连接改变以及多巴胺、谷氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸、GABA等神经递质系统受体通路异常共同参与精神分裂症阴性症状病理生理机制[22]。前额DA活动性下降可引发精神分裂症阴性症状[1]。Glu功能失衡可导致精神分裂症的阳性症状、阴性症状和认知功能障碍[23-24]。而作为脑内主要的抑制性神经递质GABA由谷氨酸在谷氨酸脱羧酶（Glutamate decarboxylase，GAD）催化下脱羧生成，因此，Glu功能失衡可以致GABA传递减弱，从而导致的精神分裂症阴性症状和认知障碍[25]。本研究选择GABA、DA、Glu治疗模式与上述理论相符。本研究结果也证实ILF-TMS联合口服宁神温胆汤治疗以阴性症状表现为主的精神分裂症患者，随着治疗时间的延续，其精神分裂阴性症状和个人与社会功能的改善效果比单纯口服宁神温胆汤要好。
此外，本研究应用ILF-TMS（GABA+Glu治疗模式）刺激16例以阴性症状表现为主的又伴发幻听的精神分裂症患者4周（28 d），结果患者幻听症状减轻。研究结束后，继续予以ILF-TMS治疗2～6个疗程，16例患者幻听均消失，提示，ILF-TMS治疗对精神分裂症幻听有效。这一结果的机制有待进一步深入研究。
综上所述，ILF-TMS能有效促进以阴性症状表现为主的精神分裂症患者治疗效果，且无重大不良反应出现，值得临床推广。
[参考文献]
[1] 占建华，蒋新新，严伟良，等.宁神温胆汤治疗以阴性症状为主精神分裂症患者的研究概述[J].中国乡村医药，2017，26（7）：502-506.
[2] Frankish H，Boyce N，Horton R. Mental health for all：A global goal[J].Lancet，2018，9：1-2.
[3] 谢祖宽.氨磺必利与氯氮平治疗阴性症状为主的精神分裂症临床疗效及其安全性的比较研究[J].临床合理用药，2019，12（9C）：57-58.
[4] 黄兹高，黄胜，叶亮，等.宁神温胆汤联合利培酮在精神分裂症患者中的临床效果及对免疫功能的影响研究[J].中国免疫学杂志，2019，35（14）：1708-1711.
[5] 蒋新新，占建华，何国琪，等.宁神温胆汤治疗以阴性症状为主的精神分裂症患者2年随访观察[J].浙江中医药杂志，2018，53（8）：594.
[6] 蒋新新，占建华，严伟良，等.宁神温胆汤治疗奥氮平所致代谢综合征观察[J].药物流行病学杂志，2018，27（8）：505-508.
[7] 吴江.超低频经颅磁刺激对精神分裂症阴性症状的影响[J].中国临床心理学杂志，2018，26（1）：89-93.
[8] 世界卫生组织.ICD-10精神与行为障碍分类[M].北京：人民卫生出版社，1995：72-89.
[9] 赵玉龙，潘友让.无抽搐性电休克联合经颅磁剌激治疗以阴性症状为主的精神分裂症疗效分析[J].浙江临床医学，2019，21（9）：1243-1245.
[10] 蒋新新，占建华，何国琪，等.宁神温胆汤治疗以阴性症状为主的精神分裂症疗效及对血浆中GABA和Glu含量的影响[J].中华中医药学刊，2019，37（10）：2500-2503.
[11] 严伟良，占建华，赵建利，等.超低频经颅磁刺激治疗以失眠为主的心理亚健康患者的效果观察[J].中国现代医生，2019，57（25）：80-84.
[12] 司天梅，舒良，田成华，等.个体和社会功能量表中文版在精神分裂症患者中的信效度[J].中国心理卫生杂志，2009，23（11）：790-794.
[13] Kehr J，Yoshitake T，Ichinose F，et al. Effects of cariprazine on ex-tracellular levels of glutamate，GABA，dopamine，noradrenaline andserotonin in the medial prefrontal cortex in the rat phencyclidine model of schizophrenia studied by microdialysis and simultaneous recordings of locomotor activity[J].Psychopharmacology，2018，235（5）：1593-1607.
[14] 張明园.精神科评定量表[M].长沙：湖南科学出版社，1993：62-165.
[15] 胡群慧，黎新云.阿立哌唑与利培酮对儿童青少年精神分裂症患者的临床疗效及其对症状改善的影响[J].抗感染药学杂志，2018，15（3）：524-526.
[16] 武锐.氨磺必利与奥氮平治疗女性精神分裂症阴性症状的研究[J].中国药物与临床，2018，18（12）：2214-2216.
[17] 熊素素，李金，韦雅雪，等.SNAP-25基因与精神分裂症的研究进展[J].系统医学，2019，4（8）：195-198.
[18] 陈杰，陈策，刘立滢.α-葎草烯调控NRG1/ErbB4信号通路改善精神分裂症研究[J].中草药，2019，50（23）：5790-5794.
[19] 孟建凤，占建华，蒋新新，等.中药宁神温胆汤治疗精神分裂症患者的护理观察[J].中国现代医生，2017，55（29）：154-157，164.
[20] 刘小琴.奥氮平联合超低频经颅磁刺激对精神分裂症患者阴性症状及不良反应的影响[J].医疗装备，2019， 32（21）：107-108.
[21] 赵廷翊.超低频经颅磁刺激与药物联合治疗抑郁症的临床疗效[J].现代医学与健康研究电子杂志，2017，1（3）：102-103.
[22] 周超，张向荣.精神分裂症阴性症状神经影像学研究进展[J].中华精神科杂志，2017，50（6）：476-479.
[23] 马坦坦，王丽娜，刘兰芬.谷氨酸再摄取相关EAATs基因与精神分裂症关联研究进展[J].精神医学杂志，2018， 31（5）：363-367.
[24] 王颖怡，吕钦谕，陆燕华.谷氨酸受体与精神分裂症治疗的研究进展[J].中国医药导报，2019，16（22）：42-45，65.
[25] 胡钟艺，刘雪梅，刘露，等.γ-氨基丁酸能系统异常与精神分裂症[J].保健医学研究与实践，2018，15（2）：91-94.
（收稿日期：2020-11-12）
