陈梅俏 刘卫勇 叶磊 魏梅 吴元波
[摘要] 目的 系统评估剪切波弹性成像对于中国人群2型糖尿病患者胫神经病变的诊断价值。 方法 通过系统检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、万方数据库、中国知网、维普网等数据库中的相关文献，采用Review Manager 5.3软件和QUADAS-2进行质量评价，采用 meta-disc 1.4和Stata 12.0软件进行分析。 结果 经筛选本研究共纳入文献8篇，其中检测SWE 5篇，检测SWV 3篇。对于指标SWE而言，合并后敏感性和特异性分别为0.850（95%CI：0.800～0.890）和0.850（95%CI：0.810～0.880），曲线下面积（AUC）为0.930，Q指数为0.865，同时合并诊断比值比为41.200;SWV合并后敏感性和特异性分别为0.805（95%CI：0.706～0.882）和0.876（95%CI：0.828～0.920）。Deek′s 漏斗图示该研究发表偏倚差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 剪切波弹性成像技术在糖尿病周围神经病变的筛查诊断方面具有较高的敏感性和特异性，具有较高的临床应用价值，可以有效地为临床诊疗提供依据。
[关键词] 剪切波弹性成像;2型糖尿病;胫神经;meta分析
[中图分类号] R587.2;R445.1 [文獻标识码] A [文章编号] 1673-9701（2021）11-0001-05
meta-analysis of shear wave elastography in the evaluation of tibial neuropathy in Chinese patients with type 2 diabetes
CHEN Meiqiao1 LIU Weiyong2 YE Lei2 WEI Mei2 WU Yuanbo1
1.Department of Neurology， Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University， Hefei 230001， China; 2.Department of Ultrasound Medicine， Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University， Hefei 230001， China
[Abstract] Objective To systematically evaluate the diagnostic value of shear wave elastography for tibial neuropathy in Chinese patients with type 2 diabetes. Methods The relevant documents in PubMed， The Cochrane Library， EMbase， Wanfang Database， CNKI， and Weipu were systematically retrieved. Review Manager 5.3 software， and QUADAS-2 were used for quality evaluation. meta-disc 1.4 and Stata 12.0 software were used for analysis. Results After the screening， 8 articles were included， including 5 articles of SWE and 3 articles of SWV. The sensitivity and specificity of the combined indicator SWE was 0.850 （95%CI： 0.800， 0.890） and 0.850 （95%CI： 0.810， 0.880）， respectively. The area under the curve （AUC） was 0.93， and the Q index was 0.865. At the same time， the combined diagnostic odds ratio was 41.200. The sensitivity and specificity of combined SWV were 0.805 （95%CI： 0.706， 0.882）， and 0.876 （95%CI： 0.828， 0.920）， respectively. Deek′s funnel showed that there was no statistically significant difference in the publication bias of the study （P>0.05）. Conclusion Shear wave elastography has high sensitivity and specificity in the screening and diagnosis of diabetic peripheral neuropathy， has high clinical application value， and can effectively provide a basis for clinical diagnosis and treatment.
[Key words] Shear wave elastography; Type 2 diabetes; Tibial nerve; meta-analysis
糖尿病作为一种以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，长期存在高血糖可导致各种组织的慢性损害、功能障碍，尤其是眼、肾、血管、神经[1]。糖尿病周围神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）作为糖尿病的并发症之一，其发病为通常隐匿、渐进的过程。典型的DPN是一种慢性的、对称的、感觉运动多神经病变，典型的临床特征是疼痛、麻木、刺痛、无力和平衡障碍，容易导致溃疡、坏疽，以致截肢，所以DPN的早期发现及治疗，对提高患者的远期生存质量及预后起着重要作用。
目前临床上确认DPN的主要客观方法为神经电生理检查，而神经电生理检查需要较高的职业要求，可重复性也是个问题，且较费时，容易受到皮肤温度和湿度的影响。另一个问题是，神经传导速度只评估大纤维的功能，而不评估小的神经纤维功能，其结果在亚临床DPN患者中可以显示为正常结果。
近年来，超声在神经肌肉疾病中的应用发展迅速[2]，具有无创、便捷、经济等优点，超声剪切波弹性成像技术作为一种新兴的超声技术，成像原理主要包括剪切波的产生、剪切波的捕捉、信息的收集及计算，不依赖外力产生剪切波，做到了安全、有效、准确且重复性好的剪切波弹性成像，应用广泛，如乳房[3]、甲状腺[4]、肝脏[4]，在周围神经病变中，该技术作为一项新兴的应用型技术，具有较好的开展前景。
近年国内外均可见相关报道，但由于研究设计、样本量大小以及研究对象基本特征各异，造成结论不一。本研究通过系统评价meta分析探讨剪切波弹性成像对于评估中国人群2型糖尿病患者胫神经病变的价值，现报道如下。
1 资料与方法
1.1文献检索
计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、万方数据库、中国知网、维普网等数据库中的相关文献，检索时限均从建库至2020年2月。英文检索词：SWE、Shear wave elastography、SWV、shear wave velocity、Ultrasonic elastography、diabetes、diabetic peripheral neuropathy、tibial nerve。中文检索词：剪切波弹性成像、2型糖尿病、糖尿病周围神经病变、胫神经。采用主题词及自由词联合检索文献。
1.2 纳入及排除标准
1.2.1纳入标准 ①研究目的为评价剪切波弹性成像对于中国人群2型糖尿病患者中胫神经病变的诊断价值;②明确报告敏感度、特异度及 95%CI或报告数据可计算上述数据;③同一作者或同一研究机构的重复文献，优先选择质量较高或发表较近者。④所有研究对象糖尿病的诊断是采用修订版的美国糖尿病协会标准，包括空腹血糖水平≥126 mg/dL（≥7.0 mmol/L）和餐后2 h血糖水平≥200 mg/dL（≥11.1 mmol/L）[5]，糖尿病周围神经病变的诊断根据DPN神经传导异常（通过神经电生理检查确认）及神经病变症状或体征[6]。
1.2.2排除标准 ①数据不全或数据无法提取四格表信息;②患者群體重叠;③综述、指南、共识声明、信件和会议摘要;④非临床研究及动物试验。
1.3文献筛选及数据提取
两名研究者（陈梅俏，神经内科医生;叶磊，超声科医生）独立评估了筛选文献的合格性，并对纳入文献的数据信息进行提取。提取内容主要有作者、论文发表年份、研究类型、样本量、确诊方法、检测指标、结局指标（真阳性数、假阳性数、假阴性数、真阴性数、敏感性、特异性）、截断值等。纳入文献的质量评估使用Review Manager 5.3软件及诊断试验质量评价QUADAS-2 量表[7]。由2位评价者独立进行文献质量评价，如遇分歧与第3位评价者讨论解决。
1.4 统计学方法
将纳入研究的真阳性、假阴性、假阳性和真阴性数据进行提取，并按研究绘制成表。通过meta-disc 1.4 软件进行相关异质性检验，绘制综合受试者工作曲线图 （SROC），计算相应的Spearman相关系数及P值，判断是否具有阈值效应[8]。采用随机变量模型，计算曲线下面积（Area under curve，AUC）;通过统计学检验，包括Cochran-Q、Chi-Square、Inconsistency index 等方法观察是否具有非阈值效应[8]。分别计算检测指标SWE与SWV合并的敏感度（Sensitivity）、特异度（Specificity）、阳性似然比（Positive likelihood ratio）、阴性似然比（Negative likelihood ratio）、诊断比值比（Diagnosis odds ratios），发表偏倚通过漏斗图进行检测。
2 结果
2.1 文献筛选流程
初步筛查共获得相关文献84篇，通过阅读全文最终纳入8项诊断试验[9-16]。文献筛选流程及结果见图 1。
2.2纳入研究的方法学质量评价
采用Review Manager 5.3软件和诊断性试验准确性质量评价工具QUADAS-2[7]进行质量评价，并生成风险偏倚条目、适应性总结图和质量评价条形图。
2.3文献资料提取
本研究共纳入8篇文献，共253例患者。所有研究发表在2018—2019年，研究的基本特征见表1，纳入的研究基本符合诊断准确性质量评价的标准。
2.4异质性检验
使用 meta DiSc 1.4 软件进行统计分析。当纳入文献存在阈值效应时，数据的敏感度和特异度呈负相关（或敏感度与1-特异度呈正相关），其结果在SROC曲线平面图上呈“肩臂状”点分布[8]，SROC曲线（图3）呈近似“肩臂状”分布，Spearman相关系数为1.00，P<0.05，表明存在阈值效应，选择随机效应模型进行 meta 分析。I2检验显示，对于纳入5项研究Sen合并、Spe合并，其敏感度I2值为62.4%，存在高度异质性;特异度I2值为41.2%，不存在高度异质性。Cochran-Q=0.43，P=0.98，表明差异无统计学意义的非阈值效应引起的异质性。
2.5 meta分析结果
本研究共纳入8项研究，其中检测SWE 5篇，检测SWV 3篇。对于指标SWE而言，合并后敏感度和特异度分别为0.850（95%CI：0.800～0.890）和0.850（95%CI：0.810～0.880），SWE合并诊断指标的森林图见图4，综合受试者工作特征（SROC）曲线见图 3。曲线下面积（Area under the curve，AUC）= 0.930，Q指数为0.865，同时合并诊断比值比为41.200，提示SWE具有较高的应用价值。通过绘制Fagan′s 列线图，以评价SWE在诊断胫神经病变中的验前及验后概率，图中上方斜线验前概率为50%，阳性似然比为6，验后概率为86%，而下方斜线验前概率为50%，阴性似然比为0.16，验后概率为14%，进一步表明SWE具有较高的诊断价值（图5）。SWV同样作为一种常用指标，其合并后敏感度和特异度分别为0.805（95%CI：0.706～0.882）和0.876（95%CI：0.828～0.920）。
2.6发表偏倚
采用发表偏倚统计分析，结果显示 P=0.41，表明本研究发表偏倚差异无统计学意义（P>0.1）。
3 讨论
剪切波弹性成像检测技术作为一种新兴的超声技术，具有较为广泛的应用。对于该技术在糖尿病周围神经病变筛查中的应用，国内外开展针对中国人群的相关研究，由于研究设计、样本量大小以及研究对象基本特征各异，造成结论不一。目前判断糖尿病周围神经病变的客观方法主要为神经电生理检查，能够确认周围神经病变，并判断其类型及严重程度，电生理测试很耗时，且容易受到皮肤温度和湿度的影响。剪切波弹性成像技术从理论上而言具有鉴别神经病变的能力。神经束膜是一种围绕在神经束周围的结缔组织，坚硬，但弹性较差，可以维持神经束内压力。神经束内的水肿使神经内压力增加[17]，神经变得僵硬。刚度的增加导致微血管进一步压缩和血流量减少，“神经水肿”是致病的主要病理原因。
本研究meta 分析结果显示，在DPN组别中，SWE具有较高的敏感度和特异度，分别为0.850（95%CI：0.800～0.890）和0.850（95%CI：0.810～0.880）。似然比是反映真实性的一个独立指标，可同时反映敏感度和特异度，当阳性似然比>10或阴性似然比<0.1 时，诊断或排除某种疾病的可能性就显著增加[18]，阳性似然比和阴性似然比分别为5.560（95%CI：4.410～7.000）和0.170（95%CI：0.110～0.280），结果显示SWE诊断DPN的准确性是对照组的近5.5倍，但同时有17%错误率。当比值比为1时，表示测试不具有区分某种疾病的能力，合并比值比为41.200，进一步表明SWE诊断DPN具有较高的准确性。AUC为0.930，Q指数为0.865，提示SWE具有较高的诊断价值。对于变量SWV而言，本研究共纳入三篇文献，具有较高的异质性，其合并后敏感度和特异度分别为0.805（95%CI：0.706～0.882）和0.876（95%CI：0.828～0.920），指标SWV相較SWE而言，具有较低的敏感度和较高的特异度。基于现有文献分析，结合合并后敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、SROC曲线等方面的综合分析，提示SWE、SWV指标对于DPN的筛查及早期诊断具有较高的价值。
探讨异质性是了解影响精确估计的可能因素和评价统计合并不同研究的精确估计是否恰当的关键[18]。本研究主要探讨指标SWE的异质性，通过绘制SROC曲线平面图，呈近“肩臂状”分布，计算敏感度对数与（1-特异度）对数的Spearman相关系数为1.00，P<0.05，表明存在阈值效应，选择随机效应模型进行 meta 分析。在诊断试验中，引起异质性的重要原因之一是阈值效应。当存在阈值效应时，敏感度和特异度呈负相关（或敏感度与 1-特异度呈正相关），敏感度和特异度之间的相关性还可由其他原因引起（如不同疾病谱或不同设计等）[8]。通过I2检验，合并灵敏度I2值为62.4%，存在高度异质性;合并特异性 I2值为41.2%，不存在高度异质性。Cochran-Q=0.43，P=0.98，表明差异无统计学意义的非阈值效应引起的异质性。Deeks′漏斗图基本对称，不存在发表偏倚。本研究文献的筛选严格按照纳入排除标准进行，采用QUADAS-2量表对纳入文献进行质量控制及评估，以保证本研究结果可信性。
本研究尚存在一定的局限性：①剪切波超声成像是一个新兴的超声技术，可纳入 meta 分析的文献数量有限，在稳健性方面存在一定缺陷;②对于DPN的鉴别，目前尚无统一SWE、SWV的定量阈值标准，可能会对结果造成一定的影响;③纳入研究的样本量大小从一定程度上影响本研究结果;④本研究的目标人群为中国人群，需要更多的研究来进一步证实。
综上所述，剪切波弹性成像技术在糖尿病周围神经病变的筛查诊断方面具有较高的敏感度和特异度，具有较高的临床应用价值，可以有效地为临床诊疗提供依据。
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（收稿日期：2020-12-17）
