颜真波 曾惠琼 叶志中
【摘 要】 幽门螺杆菌是一种具有高度基因组可塑性的人类致病菌，是世界范围内最常见的感染之一，可累及儿童、成人。根据不同的卫生和社会经济条件以及生活习俗，这种细菌在不同区域的流行情况各不相同。主要感染上消化道，引起胃炎、胃和十二指肠溃疡、胃肠道恶性肿瘤。此外，幽门螺杆菌还被证实与人类其他疾病具有相关性，包括血液系统疾病（如缺铁性贫血、免疫性血小板减少症）、肝脏疾病、神经系统疾病、骨骼肌肉疾病等。近年来，越来越多的研究表明，幽门螺杆菌感染与风湿病的发病存在联系，并影响风湿病的转归，故就幽门螺杆菌感染与风湿病的相关性进行综述。
【关键词】 风湿病;幽门螺杆菌感染;上消化道;炎症因子;研究进展;综述
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是一种具有高度基因组可塑性的人类致病菌。目前，Hp感染的确切传播方式和途径尚未得到证实。研究表明，Hp可直接在人与人之间传播，或间接从感染者传播到环境;人与人之间主要是粪-口或口-口传播[1]。
最新流行病学表明，中东一些国家Hp患病率仍持高不下，大洋洲的感染率（24.4%）较其他地区更低，非洲最高（79.1%）。全球范围内，Hp年复发率为4.3%[2]，且发现Hp感染患病率与体质量指数（BMI指数）直接相关[3]。研究已经明确了Hp感染与社会人口状况、饮用水源和饮食之间的相关性[4]。
1 Hp相关性疾病
研究表明，Hp感染与人体多种疾病的发病和转归有关。根除Hp治疗可以改善患者的机体葡萄糖稳态[5]。Hp感染是胃溃疡发生的主要诱因，Hp引起的炎症对胃黏膜屏障的损伤会增加胃癌发生风险[6]，其中细菌蛋白细胞毒素相关基因A（CagA）和空泡毒素（VacA）目前被认为是尤为重要的[7]。另外，Hp在黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤中检出率超过75%，被认为是MALT淋巴瘤的致病因素，且根除Hp对于治疗罕见的胃MALT淋巴瘤非常重要。当MALT淋巴瘤局限并伴有Hp时，根除Hp疗法甚至是唯一的治疗方法[7]。所以，对于相关溃疡、持续性消化不良、MALT淋巴瘤和早期胃癌的治疗，仍建议确认Hp根除[8]。
此外，Hp感染被认为与急性胆囊炎存在关联。有文献报道，在人类胆道胆汁中发现了耐胆汁幽门螺杆菌的DNA[9]。研究表明，Hp与急性胆囊炎和非酒精性脂肪肝之间存在相关性[10-11]。此外，Hp感染可能影响机体神经系统，导致帕金森病和脑梗死[12-14]。
研究表明，Hp感染可能与慢性阻塞性肺疾病和小儿肺发育不良相关[15]。Hp也被证实在冠心病的发病中起作用，会导致冠心病的加重[16-18]。
2 Hp感染与风湿病的相关性
风湿病主要包括类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性紅斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、原发性干燥综合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）和硬皮病等自身免疫介导的疾病，通常累及全身多个系统。炎症在风湿病（包括RA和SLE）发病过程中发挥主要作用。炎症介导的机体免疫反应，不仅可以导致常见的临床表现，也可能导致心血管、泌尿系统或神经系统并发症的发生[19]。目前，风湿病的发病机制尚不明确。Hp感染与炎症的发生存在一定联系，与多种自身免疫性疾病相关。YAMANISHI等[20]提出，Hp感染会涉及干燥综合征、RA等风湿病，并提出一个重要的认识——Hp感染可导致风湿病。
有研究表明，Hp感染与特发性血小板减少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura，ITP）有一定联系[21]。风湿病患者长期服用非甾体抗炎药（NSAIDs）可能会增加Hp感染的概率[22]。此外，Hp感染可能是引起强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）发病的危险因素之一。LAMARQUE等[23]对42例AS患者、15例溃疡性结肠炎患者和46例对照者进行胃镜、十二指肠活检和（或）结肠镜活检，对固有层淋巴细胞浸润和上皮内浸润进行组织学评分定量，采用诱导型一氧化氮合酶（iNOS）活性对黏膜免疫组化与单克隆抗体评估，与对照组比较，AS患者十二指肠黏膜淋巴细胞浸润明显较多（P = 0.02），且十二指肠和结肠上皮内淋巴细胞浸润均增加;AS患者十二指肠和结肠iNOS活性及固有层炎性细胞iNOS蛋白表达更高。
国内一项研究对221例风湿病患者及100例健康者进行14C尿素呼气试验（Hp检测），并检测所有风湿病患者的红细胞沉降率（ESR）和C-反应蛋白（CRP），结果显示，RA组、AS组、pSS组中Hp阳性率显著高于健康组（分别为67.33%、58.14%、57.69%、36.00%，P < 0.05），而SLE组、多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）组Hp阳性率与对照组比较，差异无统计学意义（分别为39.29%、34.78%、36.00%，P > 0.05）;RA、SLE、PM/DM、AS、pSS患者中Hp阳性组的ESR、CRP水平较Hp阴性组高。Hp感染可能与部分风湿病活动密切相关，其机制可能是感染导致机体大量炎症介质的释放，从而激发人体自身免疫反应[24]。
另一项研究对100例RA患者进行Hp的免疫球蛋白G（IgG）抗体和CagA蛋白及粪便中Hp抗原的检测，比较Hp阳性组与Hp阴性组RA患者的临床症状、严重程度，结果显示，Hp阳性患者血清类风湿因子、ESR、CRP、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）和抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体（抗MCV抗体）明显高于Hp阴性患者（P < 0.05），Hp阳性患者血清ESR、CRP和抗MCV抗体水平明显高于CagA阴性患者（P < 0.05），血清和粪便Hp阳性与Hp阴性患者的DAS28评分比较，差异无统计学意义（P = 0.064）。然而，CagA阳性患者组的DAS28评分显著高于CagA阴性患者（P < 0.001）。此外，Hp阳性患者和CagA阳性患者脉管炎评分均明显高于阴性患者;然而，粪便Hp抗原阳性患者与阴性患者的脉管炎评分比较，差异无统计学意义（P = 0.310）。该研究结果表明，Hp感染影响RA活动度和疾病转归。随访和检查RA患者血清和粪便中Hp和CagA的感染情况将有助于更好地控制和治疗疾病[25]。
台湾省南部一项回顾性横断面研究分析867例患者Hp感染与骨密度变化的关系，其中Hp感染381例（43.9%），骨密度（BMD）下降556例（64.1%）。BMD正常组Hp感染率为39.9%，BMD下降组Hp感染率为46.2%（P = 0.071）;多元分析表明，高龄和低BMI指数与BMD下降有独立的显著相关性;多重逐步Logistic回归分析显示，Hp感染和低BMI指数与BMD下降分别显著相关;经年龄因素校正后，Hp感染和低BMI指数与特定倾向分数匹配人群的BMD下降显著相关[26]。另一项纳入443例男性患者的回顾性分析结果同样显示，Hp感染可能与BMD及维生素D有关，这可能与Hp影响胃黏膜对钙的吸收有
关[27]，从而导致人体吸收维生素D和钙量减少，降低BMD。表明Hp感染可能间接加重RA患者的骨折风险[28]。
吴友伟等[29]抽取168例ITP患者，通过14C呼气试验检测Hp，以酶联免疫法检测血清核转录因子-κB（NF-κB）水平及Hp相关CagA的IgG抗体表达，并测定血小板计数及血小板相关IgG抗体（PAIgG）、PAIgM，结果显示，与对照组比较，ITP组NF-κB水平明显较高（P < 0.05），Hp及CagA阳性率明显较高（P < 0.05）。ITP患者NF-κB、Hp、CagA与血小板计数呈负相关，与PAIgG、PAIgM含量呈正相关（P < 0.05）。ITP患者中Hp阴性者血小板计数 > Hp阳性患者（CagA阴性者 > Hp、CagA均阳性者），PAIgG、PAIgM及NF-κB 水平 < Hp阳性者（CagA阴性者 < Hp、CagA均陽性者）。这一临床研究结果表明，Hp感染可能直接通过CagA蛋白参与ITP的发病，或由Hp感染促使CagA激活NF-κB，进而产生免疫应答导致PAIgG、PAIgM升高及血小板降低。无论是哪种机制导致的ITP发病和加重，都表明Hp感染与ITP的发病存在紧密联系。
3 Hp感染与风湿病相关机制
风湿病是机体抗原抗体复合物广泛沉积所致的自身组织损害，还可引起外周和中枢免疫耐受异常，患者自身免疫调节失衡是引起机体组织损伤和功能丧失的主要原因。Hp是一种定殖于人胃黏膜并可引起胃和十二指肠相关性疾病的革兰氏阴性杆菌，其致病机制十分复杂，除了通过黏附于胃黏膜以不同的毒性因子造成黏膜的直接损伤外，宿主过度的免疫应答可能是导致自身免疫疾病的一个重要机制。Hp感染对风湿病的影响，从其刺激黏膜导致宿主产生诸多炎症因子开始：①Hp感染可激活T淋巴细胞，Th1细胞产生肿瘤坏死因子（TNF）-c、TNF-β、白细胞介素（IL）-2等促炎细胞因子，这些细胞因子诱导巨噬细胞活化而激发人体免疫反应。②Hp感染可致CagA癌蛋白激活，而CagA癌蛋白能够诱导肠上皮化生，从而产生IL-8[30]。IL-8是一种炎症因子，可致机体发生炎症反应。③Hp细胞壁存在的脂多糖，能刺激干扰素、IL-1、IL-2、IL-8等因子的产生，这些促炎细胞因子可导致免疫系统的激活[31]。④Hp感染或与IL-17水平升高且间接导致IL-8水平升高有关[32]。T淋巴细胞在免疫调节的过程中至关重要，而CD4+/CD8+比值的失衡较直观地反映了T细胞功能的紊乱。温鸿雁等[22]研究发现，风湿病患者较非风湿病患者及健康对照组CD4+/CD8+比值明显升高，显示抑制性T淋巴细胞数量减少，免疫应答的T淋巴细胞数量相对增多，导致T淋巴细胞免疫调节失衡，诱发机体自身免疫反应，且风湿病患者的胃黏膜CD4+含量较非风湿病患者明显升高（P < 0.05）。而且，CD4+淋巴细胞可促进B淋巴细胞的增殖，分泌自身抗体，导致过度的体液免疫发生。总之，Hp感染可致胃黏膜局部以及外周血的T淋巴细胞亚群产生变化，导致局部或全身性免疫反应。
4 小 结
综上所述，Hp感染不仅是胃溃疡、胃癌等消化系统疾病发生的危险因素，而且影响消化系统以外的组织和器官，Hp感染在风湿病（如RA、SLE、PM/DM、AS、pSS、ITP等）的发展和转归中发挥着重要的作用。根除Hp感染，恢复体内T淋巴细胞平衡，可能是控制风湿病活动的一条新思路。风湿病患者的T淋巴细胞亚群检测，对疾病发生、发展有着重要的临床意义。Hp感染是否通过细胞毒素激活免疫应答导致各种炎症因子的升高而产生自身免疫，这一致病机制尚有待进一步研究。临床有必要增加样本量，进行多中心风湿病患者血清和粪便等样本中Hp的检测和统计分析，在分子水平探索和求证自身免疫疾病的Hp感染致病学说，进一步阐明和证实Hp在风湿病发生、发展中的相关作用机制。确定Hp感染在风湿病过程中发挥的作用，将有助于探索自身免疫性疾病的发病源头，对有效控制患者的疾病活动具有重要意义。
参考文献
[1] MLADENOVA I，DURAZZO M.Transmission of Helicobacter pylori[J].Minerva Gastroenterol Dietol，2018，64（3）：251-254.
[2] SJOMINA O，PAVLOVA J，NIV Y，et al.Epidemiology of Helicobacter pylori infection[J].Helicobacter，2018，23（1）：e12514.
[3] XU CF，YAN M，SUN Y，et al.Prevalence of Helicobacter pylori infection and its relation with body mass index in a Chinese population[J].Helicobacter，2014，19（6）：437-442.
[4] MonNO R，DE LAURENTIIS V，TREROTOLI P，et al.
Helicobacter pylori infection：association with dietary habits and socioeconomic conditions[J].Clin Res Hepatol Gastroenterol，2019，43（5）：603-607.
[5] MART?N-N??EZ GM，CORNEJO-PAREJA I，
COIN-ARAG?EZ L，et al.H.pylori eradication with antibiotic treatment causes changes in glucose homeostasis related to modifications in the gut microbiota[J].PLoS One，2019，14（3）：e0213548.
[6] 吉胜利.早期胃癌根治性切除术后残胃幽门螺杆菌感染的危险因素Logistic回归分析[J].临床医学研究与实践，2019，4（16）：101-102.
[7] VENERITO M，VASAPOLLI R，ROKKAS T，et al.Helicobacter pylori and gastrointestinal malignancies[J].Helicobacter，2015，20（Suppl 1）：36-39.
[8] DIACONU S，PREDESCU A，MOLDOVEANU A，et al.
Helicobacter pylori infection：old and new[J].J Med Life，2017，10（2）：112-117.
[9] LEE JW，LEE DH，LEE J，et al.Identification of Helicobacter pylori in gallstone，bile，and other hepatobiliary tissues of patients with cholecystitis[J].Gut Liver，2010，4（1）：60-67.
[10] FATEMI SM，DOOSTI A，SHOKRI D，et al.Is there a correlation between Helicobacter pylori and enterohepatic helicobacter species and gallstone cholecystitis？[J].Middle East J Dig Dis，2018，10（1）：24-30.
[11] POLYZOS SA，KOUNTOURAS J，MANTZOROS CS.Helicobacter pylori infection and nonalcoholic fatty liver disease：are the four meta-analyses favoring an intriguing association pointing to the right direction？[J].metabolism，2019，24（3）：e12588.
[12] DARDIOTIS E，TSOURIS Z，MENTIS AFA，et al.H.pylori and Parkinson's disease：meta-analyses including
clinical severity[J].Clin Neurol Neurosurg，2018，175（1）：16-24.
[13] 劉媛媛，岳伟佳，于涛，等.幽门螺杆菌与脑梗死相关性研究[J].中风与神经疾病杂志，2019，36（3）：214-216.
[14] SHINDLER-ITSKOVITCH T，CHODICK G，SHALEV V，et al.Helicobacter pylori infection and prevalence of stroke[J].Helicobacter，2019，24（1）：e12553.
[15] 查郁妍，赵国厚，锐利，等.慢阻肺与幽门螺杆菌感染相关性研究进展[J].中国老年保健医学，2019，17（1）：101-103.
[16] MUHAMMAD JS，ZAIDI SF，SAEED SA，et al.Current status of Helicobacter pylori association with haematological and cardiovascular diseases：a mini review[J].J Pak Med Assoc，2017，67（6）：907-911.
[17] GAJEWSKI A，MNICH E，SZYMASKI K，et al.Helico-bacter
pylori antigens，acetylsalicylic acid，LDL and 7-ketocholesterol-their potential role in destabilizing the gastric epithelial cell barrier.An in vitro model of Kato Ⅲ cells[J].Acta Biochim Pol，2016，63（1）：145-152.
[18] FALLAH S，AHMADIR，MORADI N，et al.Helicobacter pylori infection and iron deficiency in patients with coronary artery disease[J].Cell Mol Biol（Noisy-le-grand），2016，62（8）：8-14.
[19] SHAMIK B，SIMON MH.Neurologic complications of systemic lupus erythematosus，Sj?gren syndrome，and rheumatoid arthritis[J].Semin Neurol，2014，34（4）：425-436.
[20] YAMANISHI S，IIZUMI T，WATANAD E，et al.
Implications for induction of autoimmunity via activation of B-1 cells by Helicobacter pylori urease[J].Infect Immun，2006，74（1）：248-256.
[21] ROUBAUD BAUDRON C，FRANCESCHI F，SALLES N，et al.Extragastric diseases and Helicobacter pylori[J].Helicobacter，2013，18（1）：44-51.
[22] 温鸿雁，李军霞，李小峰.风湿性疾病患者幽门螺杆菌感染时T细胞亚群的变化[J].中国药物与临床，2009，9（7）：593-595.
[23] LAMARQUE D，NHIEU JT，BREBAN M，et al.
Lymphocytic infiltration and expression of inducible nitric oxide synthase in human duodenal and colonic mucosa is a characteristic feature of ankylosing spondylitis[J].J Rheumatol，2003，30（11）：2428-2436.
[24] 柳贵梅，周雪莲，赵巧凤，等 .幽门螺杆菌感染与风湿性疾病的关系初探[J].内科急危重症杂志，2015，21（4）：304，311.
[25] ALIASGHAR E，BABAK S，FAEGHEH E，et al.
Relationship between Helicobacter pylori cytotoxin-associated gene A protein with clinical outcomes in patients with rheumatoid arthritis[J].Immunology Letters，2019，211（1）：49-52.
[26] PAN BL，HUANG CF，CHUAH SK，et al.Relationship between Helicobacter pylori infection and bone mineral density：a retrospective cross-sectional study[J].BMC Gastroenterol，2018，18（1）：54.
[27] 郭颖，裴冬梅.男性幽门螺杆菌感染与骨质相关关系研究[J].实用临床医药杂志，2019，23（9）：34-37.
[28] MENG J，LI YC，YUAN XX，et al.evaluating osteoporotic fracture risk with the Fracture Risk Assessment Tool in Chinese patients with rheumatoid arthritis[J].Medicine，2017，96（18）：e6677.
[29] 吳友伟，高瑛，史丽萍，等.核因子κB及幽门螺杆菌和细胞毒素相关基因A在特发性血小板减少性紫癜发病中的临床意义[J].中国临床保健杂志，2020，23（2）：198-202.
[30] CHMIELA M，KARWOWSKA Z，GonCIARZ W，et al.
Host pathogen interactions in Helicobacter pylori related gastric cancer[J].World J Gastroenterol，2017，23（9）：1521-1540.
[31] ARNOLD IC，DEHZAD N，REUTER S，et al.
Helicobacter pylori infection prevents allergic asthma in mouse models through the induction of regulatory T cells[J].J Clin Invest，2011，121（8）：3088-3093.
[32] ARACHCHI PS，FERNANDO N，WEERASEKERA MM，et al.Proinflammatory cytokine IL-17 shows a significant association with Helicobacter pylori infection and disease severity[J].Gastroenterol Res Pract，2017（1）：6265150.
收稿日期：2020-04-28;修回日期：2020-05-27
