青蒿素:“中国神草”是全球抗疟药。
◎本报记者傅丽莉
100多种
这是中医药献给世界的礼物，也是中医药现代化的生动实践。
疟疾是世界上最重要的公共卫生问题之一。曾经，人们谈论“疟疾”的颜色变化。据统计，全球每年约有4亿人感染疟疾，至少有100万人死于该病。
自20世纪70年代青蒿素问世以来，无数疟疾患者被治愈。青蒿素抗疟药在疟疾肆虐地区成为救命药。
背后的艰辛，只有经历过的人才能体会。屠呦呦作为中国中医科学院终身研究员兼首席研究员、青蒿素研究中心主任，感受更深，付出更多。
青蒿素的发现拯救了数百万人的生命。2015年，屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖；2017年获国家最高科学技术奖；2019年获得“共和国勋章”。在抗疟药研发的道路上，她默默耕耘了40多年，正是她让“草”青蒿成为举世闻名的“中国神草”。
但她总说，“在疟疾防治的全球战场上，个人的力量是渺小的，只有有组织、有针对性的大团队才能逐步战胜疟疾。”
的确，青蒿素是举国体制的结果。40多年来，青蒿素、双氢青蒿素、复方蒿甲醚、青蒿素哌喹片……青蒿素及其衍生物广泛应用于抗疟药物临床，并走出国门，最终影响世界。
努力发现黄花蒿的抗疟有效成分
屠呦呦出生于浙江宁波。16岁时，他因肺结核不得不中断学业两年。这场来势汹汹的病，也给了她一个单纯的“治病救人”的愿望:医学的作用是惊人的。如果我学会了它，我不仅可以让自己远离疾病，还可以治疗更多的人。
1951年考上大学前夕，屠呦呦填报了北京大学医学院药学系。大学毕业后，她被分配到中医学院中药研究所。1959年，她参加了原卫生部举办的“中医研究所西医辞职中医学习班”第三期。在两年半的脱产学习期间，屠呦呦不仅掌握了理论知识，还参加了临床学习，深入制药公司，学习了中药的鉴别和炮制技术。这些经历为她后来在中医中寻找青蒿素灵感埋下了伏笔。
1969年1月底，39岁的原卫生部中医研究所实习研究员屠呦呦突然接到一个秘密任务——“523”任务:以课题组组长的身份研究开发抗疟疾中草药。正是上述经历，显露了她扎实的科研功底，被委以重任。
接过任务后，屠呦呦翻古籍，找药方，拜访老中医，逐字逐句转录自己能得到的中医信息。课题组在收集了包括植物、动物、矿物等2000余个内外方药的基础上，编纂了《疟疾单方集》，主要收录了640味中药。正是这些信息的收集和分析形成了青蒿素发现的基础。
到1971年9月初，课题组已筛选了100多种中药的水提液和醇提液200多个样品，但结果令人失望。
“我也怀疑自己是不是走错路了，但我不想放弃。”屠呦呦说，他只好又埋下头看医书。
从《神农本草经》到《生肌宗录》再到温病辨证...最后，葛洪关于青蒿抗疟的肘后备方，给了课题组在黑暗中摸索的一抹光亮——“捧着青蒿，用两升水浸泡，拧出汁液，全部服下”。
古人为什么要用「绞汁」？加热是否破坏了青蒿中的有效成分？屠呦呦决定用沸点只有34.6℃的乙醚提取青蒿。“我们买了黄花蒿，先泡了，然后把叶子包起来，泡在乙醚里。直到191号提取物，我们才真正找到了有效成分。”屠呦呦说。
这个实验既复杂又漫长。1971年10月4日，青蒿乙醚191号中性提取物的动物抗疟实验终于出炉——疟原虫抑制率达到100%。
科研人员自己尝试青蒿素，终于出来了。
1972年3月，屠呦呦在“523”办公室主持召开的南京市中医专业组会议上报道了青蒿乙醚中性粗提物对鼠疟和猴疟的抑制率达100%。
“523”办公室要求，当年一定要去海南义诊，看看效果如何。
然而，在临床前试验中，在个别动物的病理切片中发现了可疑的毒副作用。是动物本身有问题还是药物导致的？从事毒理和药理实验的同事坚持认为，临床应用前，只有进行后续的动物实验，确保安全。
“我是组长，有责任第一个试药！”为了不错过那年的临床观察季，屠呦呦向领导提交了自愿药检报告。1972年7月，屠呦呦等3名科研人员住进北京东直门医院。经过一周的观察，未发现该提取物有明显的毒副作用。
带着黄花蒿的中性乙醚提取物，屠呦呦等人到海南昌江地区进行临床验证。结果表明，该药对本地、低疟区和流动人口的间日疟和恶性疟均有一定疗效，尤其对11例间日疟患者有效率达100%。
随后，课题组的首要任务是尽快找到黄花蒿乙醚中性提取物中的有效成分。1972年11月，在团队成员倪牧云色谱柱预处理的基础上，钟玉荣用硅胶柱进行分离，用石油醚和乙酸乙酯-石油醚洗脱，最终得到了具有抗疟作用的有效单体青蒿素。青蒿素诞生了。
“获得有效成分只是第一步。应用前必须进行临床试验，这需要大量的青蒿素。”课题组成员江回忆，课题组“用土法上马”:在实验室里用7个老百姓的水缸作为常规提取容器，装满乙醚，青蒿浸泡在其中进行提取。
设备简单，没有排气系统，没有防护设备。除了头晕和眼睛肿胀，研究人员还出现了鼻出血和皮肤过敏等症状，屠呦呦还出现了中毒性肝炎。
然而，他们并没有止步于青蒿素。1973年，研究组首次发现了疗效较好的青蒿素衍生物双氢青蒿素。这是屠呦呦及其课题组对中国和世界的又一重要贡献。
青蒿素类抗疟药是举国体制的成果，是集体主义的结晶，是自主创新的杰作。屠呦呦经常强调，荣誉属于科研团队的每一个人，属于中国科学家。
时隔近半个世纪，青蒿素研究仍在继续推进。
现在，距离青蒿素被发现已经过去了近半个世纪。青蒿素及其衍生物走向国际抗疟药临床，成为世界一线抗疟药。
不用说，青蒿素在全球疟疾控制中发挥着重要作用，但其治疗疟疾的潜在机制仍然模糊不清。尤其是屠呦呦一直关注的青蒿素耐药性问题，也是全球疟疾控制的最大挑战。
令人欣喜的是，2019年6月17日，屠呦呦团队宣布其青蒿素耐药性研究取得阶段性进展。屠呦呦团队成员、中国中医科学院青蒿素研究中心研究员王继刚用化学生物学方法研究了血红素激活青蒿素的过程，发现被激活的青蒿素可以与恶性疟原虫的100多种蛋白质共价结合，并使其烷基化，破坏恶性疟原虫的许多生命过程，从而杀死恶性疟原虫。这种血红素激活的多靶点理论得到了国际抗疟药界的认可，对揭示青蒿素的深层机制和耐药性，促进临床更有效用药具有重要意义。
王继刚介绍，据研究，青蒿素在人体内的半衰期很短，只有1到2个小时，而青蒿素联合治疗的临床推荐疗程是3天，青蒿素真正高效的杀虫窗口也只限于4到8个小时。而现有的耐药菌株充分利用青蒿素半衰期短的特点，改变其生命周期或暂时进入休眠状态，以避开敏感杀虫期。同时，恶性疟原虫对“抗疟药方”有明显的耐药性，使得青蒿素联合疗法“无效”。
鉴于此，团队提出了新的治疗方案:一是适当延长用药时间，从3天治疗改为5天或7天治疗；二是替代青蒿素联合疗法中已产生耐药性的辅助药物。“在可预见的未来，继续合理和战略性地应用青蒿素联合疗法(ACT)是治疗失败的最佳解决方案，也可能是唯一的解决方案。”王继刚刚强调。
除了青蒿素的抗疟研究，团队还非常关注青蒿素的抗癌作用。青蒿素的抗癌机制类似于抗疟药的机制，即与正常体细胞相比，肿瘤细胞中血红素的合成更加旺盛，从而激活青蒿素或其衍生物，然后被激活的青蒿素以多靶点的方式杀死肿瘤细胞。但团队成员表示，青蒿素的抗癌作用还处于基础研究阶段，其有效性并不意味着可以制成药物。青蒿素能否成为抗癌药，还需要大量的后续研究工作。
然后就是青蒿素类药物治疗红斑狼疮的问题。双氢青蒿素对治疗变异性高的红斑狼疮有独特的疗效。目前已经进行二期临床试验。实验表明青蒿素对治疗红斑狼疮有效。对此，团队成员也表示，双氢青蒿素治疗红斑狼疮的机制还需要进一步研究。
来源:科技日报
