珠江视界 | 每月好文NO.5：国内麻醉学科文摘（上）

1.Huiming Li, Mengjuan Shang, Ling Liu, et al. Protein Protein kinase G signaling pathway is involved in sympathetically maintained pain by modulating ATP- sensitive potassium channels. Reg Anesth Pain Med, 2021, 0: 1-6. PMID: 34493624【题目】蛋白激酶G信号通路通过调节ATP敏感性钾通道参与交感维持性痛【通讯作者】邢俊玲 第四军医大学放射生物学系 特殊作业环境危害评估与防治教育部重点实验室【第一作者】李慧明 第四军医大学麻醉与围手术期医学系 尚梦娟 第四军医大学放射生物学系 刘玲 第四军医大学神经生物学系【摘要】背景：交感维持性痛（SMP）与交感神经刺激和循环中去甲肾上腺素所致的背根神经节（DRG）神经元兴奋性增加有关。目前对SMP的治疗效果有限，因此迫切需要对这种难治性疼痛进行更多的机制研究。方法：建立小鼠尾神经主干切断（CTT）神经病理性疼痛模型。研究通过免疫荧光染色、小干扰RNA、药理学和电生理学手段，验证以下假设：去甲肾上腺素通过激活环磷酸鸟苷蛋白激酶G（cGMP-PKG）信号通路增加CTT小鼠小直径DRG神经元兴奋性。结果：行为学研究显示CTT小鼠出现机械痛敏和热痛敏反应，腹腔注射胍乙啶后减轻了模型小鼠的的痛敏改变。CTT小鼠DRG中也出现酪氨酸羟化酶阳性神经纤维的异常芽生和小直径DRG神经元对去甲肾上腺素的兴奋性增加，表明CTT是研究SMP的有效模型。一个重要的发现是，通过小干扰RNA和KT5823抑制cGMP-PKG通路可减轻CTT小鼠的交感敏化。反之，使用cGMP激活剂（Sp-cGMP，8-Br-cGMP）可进一步增强交感敏化。此外，PKG下游靶点ATP敏感性钾通道的磷酸化可能参与肾上腺素能递质对DRG神经兴奋性的调节。结论：我们的研究结果表明，在CTT模型中，cGMP-PKG通路通过PKG介导的磷酸化抑制ATP敏感性钾电流，在去甲肾上腺素诱导的小直径DRG神经元兴奋性增强的过程中有重要作用。因此，该通路的靶向药物可能有助于治疗SMP。

2.Yu Wu,Xinyou Lv,Haiting Wang,et al. Adaptor protein APPL1 links neuronal activity to chromatin remodeling in cultured hippocampal neurons. Journal of Molecular Cell Biology, 2021, 13（5）: 335-346. PMID: 33104190

【题目】体外培养海马神经元中的衔接蛋白APPL1介导神经元活动所致的染色质重塑

【通讯作者】邱爽 浙江大学医学院附属第二医院神经生物学系 浙江大学医学院附属第二医院麻醉科 浙江大学医学院神经生物系卫生部医学神经生物学重点实验室

【第一作者】吴禹 浙江大学医学院附属第二医院神经生物学系 浙江大学医学院附属第二医院麻醉科

【摘要】突触或轴突终末的局部信号被传递到细胞核，引起转录反应，从而将来自外部环境的信息转化为内部的神经元表达。这种逆行信号对树突生长、突触发育和神经元可塑性至关重要。在本研究中，我们证明了神经元活动诱导内体衔接蛋白APPL1发生核转位并在细胞核内积聚。阻断APPL1和核输入蛋白α1（Importin α1） 的相互作用可阻止APPL1在细胞核内的积聚，并进一步降低组蛋白的乙酰化水平。我们进一步证实APPL1核转位是调控基因转录和维持海马晚期长时程增强过程所必需的。因此，结果表明APPL1将神经元活动与染色质重塑偶联，参与调节突触可塑性。

3.Jing Dai,Xue Li,Cai Wang,et al.Repeated neonatal sevoflurane induced neurocognitive impairment through NF-κB-mediated pyroptosis. Journal of Neuroinflammation, 2021, 18:180. PMID: 34419096

【题目】新生大鼠多次吸入七氟醚通过NF-κB介导细胞焦亡诱发神经认知障碍

【通讯作者】范云霞 江苏大学附属金坛医院麻醉科吴晶 郑州大学第一附属医院麻醉科

【第一作者】Dai Jing 江苏大学附属金坛医院妇产科

【摘要】背景：新生儿出生后使用全身麻醉与临床前和临床环境中的神经炎症和长期神经认知障碍有关。细胞焦亡是一种新型的程序性细胞死亡。细胞焦亡与炎症反应相似，已被发现在多种神经系统疾病的发病机制中起重要作用。然而，它在全身麻醉诱导发育中大脑的神经炎症和神经认知障碍中的作用仍有待研究。方法：出生后第6天的大鼠或体外培养第9天的原代海马神经元每天使用3%七氟醚处理2小时，连续三天。使用NF-κB的抑制剂（BAY 11-7082） 抑制NF-κB活化。随后进行组织学和生化分析以评估细胞焦亡以及体内和体外的神经元和突触损伤。同时用行为学测试评估大鼠的神经认知能力。结果：在发育中大鼠的海马中，多次七氟醚暴露激活了NF-κB介导的细胞焦亡和神经炎症，损伤神经元形态和突触完整性，并诱导大鼠的神经认知障碍。使用BAY 11-7082治疗可以抑制细胞焦亡的激活，减弱了神经元和突触损伤，并改善神经认知功能障碍。结论：在发育中的大鼠中，多次吸入七氟醚全身麻醉可能通过激活NF-κB介导的细胞焦亡，引起神经炎症和神经认知障碍。我们的研究结果表明，新生大鼠多次全身麻醉后，细胞焦亡可作为治疗神经炎症的潜在靶点。

4.Cen Yang,Jingjing Liu,Jingyi Wang,et al. Activation of astroglial CB1R mediates cerebral ischemic tolerance induced by electroacupuncture. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 2021, 0（0） 1-16. PMID: 33663269【题目】电针诱导星形胶质细胞CB1R激活介导脑缺血耐受作用【通讯作者】熊利泽 第四军医大学西京医院麻醉与围术期医学科 同济大学医学院附属上海市第四人民医院 同济大学医学院脑功能与人工智能转化研究所王枫 中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所【第一作者】杨岑 第四军医大学西京医院麻醉与围术期医学科 深圳大学总医院 Liu Jingjing 第四军医大学西京医院麻醉与围术期医学科 中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所 中国科学院大学【摘要】脑卒中目前尚无有效的治疗方法。通过唤起大脑保护自身的内在能力，激活内源性保护机制是一种很有前景的治疗方法。前期大量研究证实电针预处理可诱导对脑缺血的快速耐受。关于电针诱导缺血耐受的机制涉及多种分子和信号通路，如内源性大麻素系统，但是其确切机制尚未完全阐明。本研究中，我们采用基因突变小鼠、神经药理学、微透析和病毒转染技术，在大脑中动脉闭塞模型中探索电针诱导神经保护的细胞特异性和脑区特异性机制。电针预处理可增加环境内源性大麻素（eCB）水平，随后激活缺血半暗带星形胶质细胞大麻素1型受体（CB1R），进而上调细胞外谷氨酸盐，保护神经元免受缺血性损伤。这些发现为电针和缺血性脑卒中的治疗提供了新的靶点。

5. Jing Liu,Fei Peng,Yi Kang,et al.High-Loading Self-Assembling Peptide Nanoparticles as a Lipid-Free Carrier for Hydrophobic General Anesthetics. Int J Nanomedicine, 2021 Aug 11;16:5317-5331. PMID：34408412【题目】高负载自组装肽纳米颗粒作为疏水性全身麻醉剂的无脂载体【通讯作者】 张文胜 邱峰 四川大学华西医院转化神经科学中心麻醉科麻醉与重症医学实验室 四川大学华西医院麻醉转化医学国家地方联合工程研究中心【第一作者】刘静 四川大学华西医院转化神经科学中心麻醉科麻醉与重症医学实验室 四川大学华西医院麻醉转化医学国家地方联合工程研究中心【摘要】目的：典型的疏水性氨基酸（HAA）是自组装肽（SAP）的重要基序，但它们导致水溶性低或肽的紧密堆积，限制了它们封装疏水性药物的能力。作为替代方案，我们设计了一种基于非典型HAA的肽 GQY，它可以更有效地封装疏水性药物。尽管疏水性全身麻醉剂（GAs）已被配制成脂质乳剂，但由于脂质固有的一些副作用，人们一直在寻求不含脂质的制剂。以GAs为靶点，评估了GQY作为疏水性药物载体的潜在应用。方法：采用硫磺素-T（ThT）结合试验、动态光散射（DLS）和透射电子显微镜 （TEM）检测GQY的自组装能力。芘和8-苯胺基-1-萘磺酸（ANS）用于确认 GQY 纳米颗粒中疏水域的形成。使用芘作为模型，评估了GQY封装疏水性药物的能力。GQY封装包括丙泊酚、依托咪酯和ET26在内的GAs。进行翻正反射丧失（LORR）测试以评估这些无脂质制剂的麻醉功效。舔爪试验用于评估丙泊酚-GQY（PROP-GQY）制剂注射时的疼痛。溶血和细胞毒性试验用于评估GQY的生物相容性。结果：GQY可形成含有大量疏水腔的稳定纳米颗粒，以很高的浓度包封疏水性药物并形成稳定的悬浮液。GQY配制的丙泊酚、依托咪酯和 ET26 显示出与其目前可用的制剂相当的麻醉效果。与临床脂质乳剂不同，PROP-GQY 制剂不会引起大鼠注射时疼痛。未观察到 GQY 的明显细胞毒性和溶血活性。结论：GQY 可以封装 GAs 以获得稳定有效的制剂。作为一种无脂载体，GQY 表现出相当大的生物相容性和其他好处，例如减轻注射疼痛。更多基于非典型 HAA 的 SAP 可以设计为有前景的疏水性药物载体。

6.Keke Ren,Haiying Liu,Baolin Guo,et al. Quercetin Relieves D-Amphetamine induced Manic-like Behavior through Activating TREK-1 Potassium Channels in Mice. Br J Pharmacol, 2021 Sep; 178（18）: 3682-3695. PMID：33908633

【题目】槲皮素通过激活小鼠的TREK-1钾通道缓解D-苯丙胺诱导的躁狂样行为

【通讯作者】白占涛 延安大学生命科学学院 王文婷 第四军医大学基础医学院神经生物学教研室【第一作者】任可可 延安大学生命科学学院 第四军医大学基础医学院神经生物学教研室

【摘要】背景：槲皮素是一种来源于类黄酮的重要神经保护化合物。先前的研究发现，它可以通过抗氧化和/或自由基清除机制缓解精神障碍、认知缺陷和记忆功能障碍。此外，还发现槲皮素可以调节几种离子通道的生理功能。然而，槲皮素生物效应的详细离子机制仍然未知。方法：我们通过快速脑切片和在HEK 293细胞中使用GCaMP钙成像和膜片钳研究了槲皮素应用对前额叶皮层（PFC）中神经元活动变化的影响及其离子机制，然后我们使用c-fos 染色和旷场行为测试探讨了槲皮素对D-苯丙胺诱导的躁狂样效应的潜在离子机制。结果：槲皮素减少了由PFC锥体神经元活动引发的钙内流。这种效果是由于槲皮素处理后通过降低膜电阻来增加神经元放电的基电流引起的。Spadin，一种 TREK-1 钾通道（一种双孔域背景钾通道）抑制剂，可以阻断槲皮素对膜电阻和神经元放电的影响。而且，spadin 可以阻断槲皮素的神经保护作用。此外，槲皮素对 TREK-1 通道的影响可以通过GF109203X（一种蛋白激酶 C 抑制剂）进行模拟。此外，腹腔内注射槲皮素可减轻D-安非他明引起的小鼠的躁狂过度运动，这种作用可通过Spadin部分缓解。结论：我们的结果表明，TREK-1 通道是槲皮素治疗的新靶点，通过 PKC 依赖性方式，可能有助于神经保护和抗躁狂样作用。

7. Xu Zhao, Jitao Zhang, Wenjuan Zhang, et al. The Relationship Between Circulating Bone Morphogenetic Protein-4 and Inflammation Cytokines in Patients Undergoing Thoracic Surgery: A Prospective Randomized Study. Journal of Inflammation Research, 2021:14 4069–4077, PMID: 34456582【题目】胸腔手术患者循环骨形态发生蛋白-4与炎症细胞因子之间的关系：一项前瞻性随机研究【通讯作者】杨林 李志坚 中南大学湘雅二医院麻醉科【第一作者】Zhang Jitao Zhao Xu 中南大学湘雅二医院麻醉科【摘要】背景：骨形态发生蛋白-4（BMP-4）被认为是动脉和其他器官疾病中的炎症调节因子。然而，目前人体内BMP-4表达水平与围手术期炎症之间的关系尚未明确。方法：40名接受肺叶切除术的患者随机分配至对照组（不使用氟比洛芬）或氟比洛芬组（术中使用100mg氟比洛芬）。研究人员在手术前（T1），手术结束时（T2）和手术后24小时（T3）对两组患者进行动脉采血，检测BMP4及其拮抗剂Noggin、IL-1β、TNF-α和IL-10的血浆浓度。本研究观察BMP-4与其他炎症细胞因子之间的关系以及氟比洛芬对BMP-4水平变化的影响。结果：最终共纳入35名患者进行分析。BMP-4与IL-1β （P<0.01，r=0.575） 、TNF-α （P<0.01，r=0.491） 均呈正相关，与IL-10呈负相关 （P<0.01，r=0.675） ，但与Noggin无相关性。手术结束时（T2）BMP-4、IL-1β和TNF-α血浆浓度比手术开始时（T1）高（P<0.01）。手术结束24小时（T3）血浆浓度比手术结束时低 （T2） （P<0.05）。对照组T3时BMP-4血浆浓度明显高于T1（P<0.05），但在氟比洛芬组中未见统计学差异。然而，在氟比洛芬组中，T2、T3时BMP-4与IL-1β之间的相对变化明显低于对照组。结论：围手术期体内BMP-4升高，与炎症细胞因子高度相关。使用氟比洛芬可缓解手术引起的BMP-4与炎症细胞因子的升高，表明BMP-4可能通过环氧酶-II信号通路调节炎症反应。

8.Jiaqiang Zhang,Kuo-ChinChiu,Wei-Chun Lin,et al.Survival Impact of Chronic Obstructive Pulmonary Disease or Acute Exacerbation on Patients with Rectal Adenocarcinoma Undergoing Curative Resection: A Propensity Score-Matched, Nationwide, Population-Based Cohort Study. Cancers （Basel）, 2021,13,4221, PMID: 34439374

【题目】慢性阻塞性肺疾病或急性加重对接受直肠癌根治性切除术患者的生存影响：一项基于倾向评分匹配的队列研究

【通讯作者】吴思远 台湾亚洲大学医学暨健康管理学院食品营养与保健生物技术系 台湾宜兰罗东宝爱医院罗许医学基金会大数据中心 台湾宜兰市罗东博爱医院罗许医学基金会放射肿瘤科 台湾亚洲大学医学与健康科学学院医疗管理系 台北辅仁大学工商管理研究生院 台北医科大学台北市万方医院区域麻醉与疼痛医学中心

【第一作者】张家强 郑州大学人民医院麻醉与围手术期医学科

【摘要】简要：本研究首次评估了与吸烟相关的慢性阻塞性肺疾病（COPD）对直肠癌根治性切除术患者的影响。这些患者中，吸烟合并COPD比非吸烟且无COPD的患者预后更差。确诊直肠癌前1年内因COPD急性加重住院是总生存率的独立危险因素，同时住院次数越多生存率越低。

背景：目前尚不清楚吸烟相关的慢性阻塞性肺病（COPD）和急性加重慢性阻塞性肺疾病（COPDAE）对接受根治性直肠癌切除术患者的预后有无影响。

方法：我们从台湾癌症登记数据库中招募了I-IIIC期直肠癌接受手术切除术的患者。采用Cox比例风险模型分析全因死亡率。按倾向评分匹配的原则分为两组：第1组（目前吸烟者并患有COPD）和第2组（不吸烟且无慢性阻塞性肺病患者），比较两组总生存率。

结果: 采用多元Cox回归进行统计分析。与第2组相比，第1组调整后全因死亡率风险比（aHR）是1.25（95%置信区间[CI]，1.04-1.51）。接受直肠癌根治性切除术的患者中，与无COPDAE相比，诊断直肠癌前1年内因COPDAE住院次数≥1和住院次数≥2的aHR分别为1.17（95%CI，1.05–1.51）和1.48（95%CI：1.03–2.41） 。

结论：在接受直肠腺癌根治性切除术的患者中，与非吸烟无COPD患者（第2组）相比，吸烟且合并COPD患者（第1组）预后更差。在直肠癌确诊前1年内因COPDAE住院至少一次是总生存率的独立危险因素，同时住院次数的多少与生存率相关。

9.Chaoli Huang,Yuanyuan Wang,Zifeng Wu,et al. miR-98-5p plays a critical role in depression and antidepressant effect of ketamine. Translational Psychiatry. 2021 Sep 03;11（1）. PMID: 34480014【题目】miR-98-5p在抑郁症和氯胺酮抗抑郁作用中起关键作用【通讯作者】刘存明，杨春 南京医科大学第一附属医院麻醉与围术期医学科【第一作者】Huang Chaoli Wang Yuanyuan 南京医科大学第一附属医院麻醉与围术期医学科 南京大学模型动物研究中心药物生物技术国家重点实验室【摘要】氯胺酮已被证明是一种起效快且长效的抗抑郁药，但其潜在的分子机制尚不清楚。最近的研究表明，microRNAs是抑郁症治疗的重要调节靶点。在本研究中，我们报道了miR-98-5p在慢性社会应激小鼠的前额叶皮层和海马组织中表达下调，而通过其激动剂过表达miR-98-5p可缓解抑郁样行为。更重要的是，我们证明了氯胺酮可上调miR-98-5p的表达，而其拮抗剂对miR-98-5p的抑制可阻断氯胺酮的抗抑郁作用。我们的数据表明了氯胺酮抗抑郁作用的一种新的分子机制，针对miR-98-5p的靶向治疗策略可能对抑郁症的治疗是有益的。