牛顿运动定律对日常条件下的宏观物体有很好的近似性。然而，牛顿定律(将万有引力和经典电动力学结合在一起)在某些情况下是不合适的，最明显的是在非常小的尺度、非常高的速度或非常强的引力场中。因此，这些定律不能用来解释半导体中的导电、物质的光学性质、非相对论GPS系统中的误差修正和超导等现象。对这些现象的解释需要更复杂的物理理论，包括广义相对论和量子场论。
牛顿运动定律只适用于质点，牛顿运动定律所指的物体就是质点。也就是忽略了物体的大小和形状，所以更容易注意到它的运动。当对象与其分析中涉及的距离相比很小时，或者当对象的变形和旋转不重要时，可以这样做。这样，甚至可以把行星理想化为一个粒子，可以用来分析恒星围绕恒星的轨道运动。
牛顿运动定律只适用于惯性参考系。静止或相对匀速直线运动的孤立粒子的参考系是惯性参考系。牛顿运动定律在非惯性参照系(加速度参照系)中不适用，因为不受外力作用的物体在这个参照系中也可能有加速度，这与牛顿第一运动定律相反；牛顿运动定律只适用于惯性参考系。但通过惯性力的引入，牛顿第二运动定律的表达式可以应用在非惯性系中。
相对于惯性系加速的参考系一定是非惯性系。因为旋转产生加速度，相对于惯性系旋转的参考系也必然是非惯性系。自然界没有严格的惯性系，一切物体之间都存在万有引力。参考系选择的参照物总是受到重力的作用而产生加速度。一般认为太阳系是比地心说和地心说更好的惯性系，其次是地心说。
从1905年开始，爱因斯坦的相对论推翻了牛顿建立的大部分科学体系。爱因斯坦指出，当牛顿运动定律超出了经典力学的范围或质点、惯性系、宏观、低速运动问题等适用条件时，就不再成立。
牛顿运动定律只适用于宏观问题。量子力学必须用来解决微观问题。
牛顿运动定律只适用于低速问题。如果物体的速度接近光速，就必须使用狭义相对论。
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