以碳基分子为蓝本，含硅分子在材料科学、药物化学以及有机合成中已经取得了广泛应用。在碳基分子中，碳手性赋予了许多额外的物理、化学和药学性质，例如特异的光电性质，与受体分子的更佳结合带来的更高活性与更低毒性，不同代谢性质带来的更好的成药性等。因此，硅中心手性分子和碳手性分子一样，被普遍认为具有广阔的应用前景。
然而，硅中心手性分子的合成是一个长期以来的挑战。碳手性的构建通常依赖于从sp2杂化前手性碳到sp3杂化手性碳的化学转化。由于sp2杂化的硅分子通常不稳定，硅手性中心的构建在策略上必须借助于前手性硅分子的去对称化策略（sp3硅到sp3硅）。在此领域，近日清华大学药学院何伟（点击查看介绍）课题组报道了文献中首例分子间Si-H与C-H的去对称化反应。
何伟课题组主要研究方向是基于靶点的早期药物发现，包括含硅分子药物的发现。课题组长期致力于含硅分子，特别是硅中心手性分子的合成与化学生物学研究。2015年课题组首先报道了铑催化的手性双膦配体TMS-segphos参与的分子内C(sp2)–H键硅基化反应，实现了具有面手性二茂骨架苯并噻咯类衍生物的构建（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 6918–6921）。在课题组前期发现的环丁硅烷与C-H反应性（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6319–6323）的基础上2017年课题组通过C-C键活化去对称化，实现了四取代硅中心手性的构建（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 1125–1129）。
以上Rh/双膦催化体系展示的不对称诱导为何伟课题组进一步探索更广泛的硅中心手性分子合成方法奠定了基础。因为Si-H键丰富多样的反应性，何伟课题组提出的思路是：（1）通过二氢硅烷去对称化构建硅中心手性一氢硅烷；（2）以手性一氢硅烷作为平台分子去合成各种硅中心手性化合物。通过传统方法制备一氢硅烷虽然在文献中有大量报道，但是硅中心手性一氢硅烷在文献中只有两个孤例。何伟课题组2021利用分子内二氢硅烷与芳烃C-H键的去对称化反应，发展了文献中首例硅中心手性一氢硅烷的合成放过法。以获得的手性一氢硅烷为平台化合物，何伟课题组展示了多种立体转移反应，将其高效转化为硅中心手性四级硅烷（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 4245–4251）。
上述分子内反应产生的都是链状Si的硅中心手性硅烷（类似碳环中的碳手性中心），在底物范围和产物类型上具有固有限制。为合成开链状硅中心手性硅烷（类似碳链上的碳手性中心），必须发展硅烷与C-H键的分子间去对称化反应。何伟课题组为此开展了长达4年的摸索。文献和课题组的研究显示，前手性硅烷中的Si-H键反应活性比C-H要活泼许多，更易于发生Si-H之间的反应（复分解或者寡聚）。如何避免Si-H自身反应的问题一直未能解决。
2020年，何伟课题组与北京大学余志翔课题组、张欣豪课题组合作，对于环丁硅烷与C-H反应的机理进行了深入研究。余志祥、张欣豪课题组通过DFT计算，并结合动力学实验，阐明了反应的机理。最后通过干湿实验结合的方式，获得了更优的催化剂体系（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 3571–3582）。这一工作推断该反应的活性物种是原位生成的铑氢二聚体（Rh-H）而非普遍使用的Rh-Cl配合物。
借助Rh-H活性催化剂的发现，结合底物设计，何伟课题组成功实现了首例分子间噻吩的C–H键硅基化反应，获得了一大类硅立体中心的开链手性单氢硅烷分子（见下图）。这一工作，明确地指出了硅烷与C-H键分子间反应的主要障碍在于Si-H反应性与C-H反应性的不匹配（mismatch）。在此工作中，作者采用催化活性更高的Rh-H催化剂，并引入位阻基团来抑制Si-H的自身反应，有效避免了Si-H底物的复分解和聚合，获得了高收率和高对映选择性。
机理研究表明该反应的催化剂resting state是铑氢前体与噻吩配位形成的复合物，金属铑中心与噻吩的硫原子通过“软-软”相互作用使得形式上的分子间反应成为分子内反应。前手性的C–Si键对一价铑的氧化加成是该反应的手性决定步骤，而后五元铑环中间体A发生还原消除生成中间体B，平行氘代实验以及分子间竞争实验证实噻吩C–H键对一价铑的氧化加成是该反应的速率决定步骤，最后中间体C发生还原消除得到最终开链硅烷产物以及重生铑氢催化剂。
何伟课题组最新Nature Communications 论文的共同第一作者是清华大学生命科学院博士生安坤和博士后马文鹏，中国科学技术大学化学系张清伟教授是本文的共同通讯作者。
何伟教授及其合作者正在开展（含硅）分子的创新药物的基础研究和转化研究，欢迎有志年轻学者和何伟教授联系（邮箱: whe@tsinghua.edu.cn）
Rhodium hydride enabled enantioselective intermolecular C–H silylation to access acyclic stereogenic Si–H
Kun An, Wenpeng Ma, Li-Chuan Liu, Tao He, Guiyu Guan, Qing-Wei Zhang & Wei He
Nat. Commun., 2022, 13, 847, DOI: 10.1038/s41467-022-28439-w
导师介绍
何伟
https://www.x-mol.com/university/faculty/17919
