[ 2 ] 定制的抑制剂
正如科学家们所估计的那样，很多蛋白酶都有天然的抑制剂，威力强大的酶如果不受任何约束，细胞将承受不了多久。虽然第一种天然蛋白酶抑制剂在20世纪三十年代由Northrop和Kunitz在蛋白酶研究中被识别出来，但在实验室中人工合成蛋白酶抑制剂的时代直到十年后或更长的时间里才来临。即使如此，研究成果还是零零散散获得的。1949年，加利佛尼亚Albany的西部地区研究实验室的Arnold Kent Balls发现了一种人工合成的物质——这种物质实际上是一种神经毒气——该物质可以抑制乙酰胆碱酯酶的活性。乙酰胆碱酯酶是一种参与神经系统化学物质乙酰胆碱反应的酶。这种抑制剂通过与酶活性点内的氨基酸丝氨酸反应而产生作用。而蛋白酶胰岛素、胰凝乳蛋白酶和弹性蛋白酶被证明也可以通过神经毒气减除活性，这表明上述几种化学物质活性点中也含有氨基酸丝氨酸。科学家于是得出结论，所有这些蛋白质属于同一个家族，有着自己的机制。而这个关于关联性的概念将在未来的20年中一次又一次被证明是成立的。
这个概念第一次被证实发生在20世纪七十年代。当时美国新泽西普林斯顿Squibb医学研究学院的David W. Cushman和Miguel A.Ondetti试图找到一种控制高血压的方法。Cushman和Ondetti研究了多种抑制血管紧缩素转换酶（ACE）的方法。血管紧缩素转换酶是在制造血管紧缩素（一种发现于肾脏，可加强血压的荷尔蒙）时所需要的两种酶中的一种。虽然缺乏ACE的结晶成像，但科学家们对其如何作用有一定了解。一方面，他们知道至少一种抑制剂——一种蛇毒蛋白可以对ACE产生作用。另一方面，他们知道，ACE需要带电金属原子或离子的作用，使其成为由于在活性点中包含有金属离子而被称为金属蛋白酶家族中的一员。在对类似已知结构蛋白质进行比较后，Cushman和Ondetti的目光落在了羧肽酶A上。羧肽酶A同样也属于金属蛋白酶，并且这种蛋白酶的结构已经在几年前由哈佛大学的W.Lipscomb和他的同事们勾画了出来。Cushman和Ondetti根据羧肽酶A的形状推论了关于何种化学物质可能改变了ACE的活性。他们的努力后来使得在1979年开发出了ACE抑制剂Captopril，这是历史上第一次通过“药物设计”方法开发出的蛋白酶抑制剂，这意味着药物开发正通过按部就班的修正和实验进入到一种有规律的模式。也正是自那时起，Captopril开始了在医学上的应用。
随着对寻找其它降血压物质倍感兴趣的科学家们将研究重点转移到揭示高血压蛋白原酶——种与ACT协同制造血管紧缩素的蛋白质的结构上来，更多的通过推断法而产生的解决方法出现了。高血压蛋白原酶结晶非常困难，但揭示其结构的线索还是出现了。虽然有些拐弯抹角，但研究人员还是通过了解消化胃蛋白酶的结构解决了这个问题。高血压蛋白原酶和胃蛋白酶都属于因在活性点内的氨基酸天冬氨酸蛋而命名的天冬氨酸蛋白酶家族。虽然科学家早在20世纪三十年代就第一次获得了胃蛋白酶的X射线结晶成像，但在揭示天冬氨酸结构时科学家们依然遭遇到了相当的困难。直到20世纪七十年代，对真菌酸蛋白酶结构的研究才为揭示猪天冬氨酸的结构起到了指导性作用。
对胃蛋白酶结构的了解之后对科学家寻找高血压蛋白原酶抑制剂提供了有效的帮助。在20世纪八十年代，研究人员使用一种具有独创性的技术开发出了可以有效终止高血压蛋白原酶反应的抑制剂。实际上，科学家们关注的是当酶与其酶作用物实现最紧密的结合时的反应过程的瞬间。他们在这个临界的转换阶段检查了酶反应物的结构，并设计出一种可以模拟在这个极具吸引力的转换过程中酶作用物的结构，而非酶作用物——酶反应的最终形态的抑制剂。虽然同实验室中的高血压蛋白原酶抑制剂同样有效，但这种抑制剂在到达制造高血压蛋白原酶的肾之前已经在肝脏中被新陈代谢掉。因此，这种高血压蛋白原酶抑制剂便不再用于高血压药物而被束之高阁——至少暂时是这样。
