天京变乱和石达开出走，使太平军被迫由战略进攻转向防御。清军乘机反扑，攻占了长江中下游许多地方，重建江南、江北大营，围困天京。
洪秀全为了挽救颓势，提拔陈玉成、李秀成等青年将领，委以重任。1858年8月，陈玉成、李秀成会集各路将领，在安徽枞阳召开军事会议。各路大军协同作战，一举攻破浦口歼敌万余，再次击溃江北大营。11月，在安徽三河镇全歼湘军精锐6000余人，迫使清军从安庆撤围，稳定了天京上游的局势。
1859年，洪仁玕提出《资政新篇》。主张“权归于一”，反对“结党联盟”；“广开言路，上下情通”。效法西方，兴办工矿交通和金融事业；准许私人投资，雇佣劳动；奖励民间制造器皿技艺，准其专利自售，中外自由通商，平等往来，兴办学馆，建立医院，设立社会福利机构。《资政新篇》作为太平天国后期的政治纲领，具有明显的资本主义倾向。
1860年上半年，李秀成、陈玉成部捣毁江南大营，并开辟了苏南根据地。1861年9月，安庆失陷。
次年5月，陈玉成败走寿州，被俘就义。太平天国西线陷入无法挽救的危境。
