正当太平军在西征战场取得胜利之时，1856年8月，天京城内发生杨秀清假借“天父下凡”，杖责洪秀全，逼迫洪秀全封他为“万岁”的事件。
洪秀全感到事态发展下去对自己不利，表面上答应了杨秀清的要求；暗地里却密召在前线的韦昌辉、石达开、秦日纲，回京救驾。韦昌辉立即率3000精兵赶回天京。9月2日凌晨，在秦日纲的配合下，包围了东王府，杀了杨秀清和他的全家及部下和士兵2万多人。天京城内一片恐怖。
石达开从湖北赶回，斥责韦昌辉滥杀无辜。韦昌辉又想杀死石达开，石达开只好半夜缒城逃出天京，石达开的全家老小都被韦昌辉杀了。韦昌辉的行为，引起太平军全体官兵和百姓的愤慨。石达开在安庆起兵后，要求洪秀全顺从民意杀死韦昌辉。
11月2日，洪秀全诛杀韦昌辉及其心腹200余人，平息了这场自相残杀的内乱。韦昌辉被处死后，石达开应召回京“提理政务”。洪秀全经过“天京事变”，对石达开也不信任，于是封洪仁发和洪仁达为王，钳制石达开。
石达开既无实权，又心存疑虑，1857年6月，率领10万精兵远走西南。石达开的队伍孤军奋战，1863年6月，被清军围困在四川大渡河畔，全军覆没。天京事变成为太平天国由盛入衰的转折点。
