马萨乔的父亲在马萨乔五岁那年就去世了。马萨乔的母亲不久就改嫁给一个上了年纪的殷实的药剂师。不过马萨乔并没有随母亲跟过去，他和他的弟弟乔瓦尼(后来也成为画家)坚持住在自己家里。他出身清贫，艺术师承不明，但在21岁时已获准加入画师行会。
马萨乔早期作品着重写实，画中人物具有明显的雕塑感，代表作是1961年发现的圣焦韦纳莱教堂祭坛画《圣母子与诸圣徒》，对了解他早期创作极有帮助。此画表现圣母朴实粗壮有如农妇，婴孩耶稣作吮吸手指的天真情态，和当时流行的宗教画完全异趣，说明马萨乔着重写实的特色;画中人物体态具有明显的雕像塑形感。其他作品还有1425—1428年为佛罗伦萨几个教堂绘制的壁画，如《圣三位一体》、《纳税银》等。画面朴实无华，人物坚定沉着，显示了文艺复兴美术的基本特色：现实主义表现手法与人文主义精神内容的统一。此后他与多纳太罗和F·布鲁内莱斯基友谊甚笃，3人皆为15世纪文艺复兴美术的发展作出贡献。
1428年马萨乔离开佛罗伦萨前往罗马，不久就传来他死去的消息。这位年轻的画家年仅27岁。马萨乔是意大利文艺复兴的先驱，他短暂的一生带来了一场绘画革命，他是最早在画面上自由地运用远近法(透视法)来处理三度空间关系的优秀画家，他的绘画技法成为西欧美术发展的基础。
