从苏拉和庞培时期以来，罗马人和波斯人之间继续已久的抗衡，在公元五和六世纪由于宗教上尖锐的敌对而更加剧烈了。波斯的萨珊朝国王们，非常热心支持波斯古代宗教——琐罗亚斯德教。他们把它奉为国教，用公款来维持它的庙宇和祭司，并且要求所有的波斯人都信奉这个宗教。在罗马帝国，基督教也已成为国教，五和六世纪的皇帝们都切望他们所有的臣民统统成为基督徒。因此，原来为争夺领土和商业而在波斯与罗马帝国之间发动的战争，现在因着带上了宗教的性质，变得更加频繁，更有破坏性了。
不幸的是，查士丁尼和那个时期的其他罗马皇帝感到他们必须击退来自北方的日耳曼人、匈奴人和斯拉夫人的侵略的同时，还不得不跟他们东边的波斯人打仗。如果东边的仗打得少些，也许罗马皇帝们在西边会可以比较得手；但是和波斯作战一直继续不断。这些皇帝以录用的方法来奉承一些斯拉夫的“国王”，并且拭图在帝国军队里使用一些斯拉夫战士来増强他们的军团。
科斯洛埃斯的征服
七世纪初，波斯国王科斯洛埃斯二世由于知道罗马帝国在西欧受日耳曼人、在东欧受斯拉夫人和匈奴人的强力进逼，便率领他的所有武装部队和罗马帝国作战，赢得了系列的辉煌胜利。他的军队征服了美索不达米亚和亚美尼亚，进而开到叙利亚境内。他们占领
了安提俄克和大马士革。614年，他们围困并攻陷了耶路撒冷。次年他们蹂躏了小亚细亚，进驻君士坦丁堡的对面，然后科斯洛埃斯将战争推进到埃及，并占领了亚历山大城。
科斯洛埃斯的败退
这个时期在君士坦丁堡的罗马皇帝是赫拉克利乌斯，他是一个勇敢的人，一个有经验的将领，但这时连他也很动摇，甚至在绝望中建议放弃君士坦丁堡，到迦太基去避难。
可是在他的主教，即君士坦丁堡大教长的请求之下，赫拉克利乌斯壮起胆来决定应战。他从教会借了一笔款，从斯拉夫人和匈奴人中募集了一批
士兵，使他能够上场和波斯人交战乎意外的结果。他收复了小亚细亚，深入到亚美尼亚，又在美索不达米亚获得了一次巨大的胜利。正在这个关头，波斯发生了革命，科斯洛埃266斯被废黜了，他的继承人同赫拉克利乌斯媾和。两国恢复了旧的疆界，而罗马帝国重新获得了它在小亚细亚、叙利亚和埃及的几个行省。
